Abstract

cromozomul X a jucat un rol crucial în dezvoltarea caracteristicilor selectate Sexual de peste 300 de milioane de ani. În acest timp a acumulat un număr disproporționat de gene în cauză cu funcții mentale. Dovezile apar, din studiile efectuate atât la oameni, cât și la șoareci, pentru o influență generală asupra inteligenței (așa cum este indicat de numărul mare de sindroame de retard mintal legate de X)., În plus, există dovezi pentru efectele relativ specifice ale genelor legate de X asupra cogniției sociale și a reglementării emoționale. Procesele dimorfice sexuale ar putea fi influențate de mai multe mecanisme. În primul rând, un număr mic de gene legate de X sunt aparent exprimate diferit în creierul masculin și feminin la modelele de șoarece. În al doilea rând, multe gene umane legate de X în afara regiunilor pseudoautozomale de împerechere XY scapă de inactivarea X., Diferențele de dozare în exprimarea unor astfel de gene (care ar putea cuprinde cel puțin 20% din total) sunt susceptibile de a juca un rol important în diferențierea neuronală Bărbat–Femeie. Până în prezent,se știe puțin despre proces, dar indicii pot fi obținute din studiul femelelor x-monosomice care sunt haploinsuficiente pentru exprimarea tuturor genelor ne-inactivate în raport cu femelele 46, XX. În cele din urmă,din studiile atât ale oamenilor x-monosomici (45,X), cât și ale șoarecilor (39, X), învățăm mai multe despre influențele genelor imprimate legate de X asupra structurii și funcției creierului., Specificitatea surprinzătoare a efectelor a fost descrisă la ambele specii, iar identificarea genelor candidate nu poate fi acum departe.

originile cromozomului X

autozomii și cromozomii sexuali diferă în originile lor evolutive, fapt care poate avea implicații pentru contribuția distinctă adusă de cromozomul X la funcționarea mentală. Se estimează că există 931 de gene pe cromozomul X (Ensembl versiunea 26.35.1), ∼3,75% din toate genele. În 2004, moștenirea online-Mendeliană în Man a înregistrat 1237 de înregistrări pentru „retard mintal”., Dintre acestea, 333 (27%) mapate la cromozomul X, sugerând că genele legate de X joacă un rol disproporționat în dezvoltarea inteligenței umane. De ce ar trebui să existe o astfel de concentrare asupra acestui cromozom special (1)? Zechner și colab. (2) sugerează că cromozomul X a fost implicat în dezvoltarea caracteristicilor selectate sexual timp de cel puțin 300 de milioane de ani și că selecția naturală a favorizat dezvoltarea genelor legate de X care sunt asociate cu abilități cognitive superioare., În special, bărbații sunt mai predispuși decât femelele să fie influențați de haplotipuri care sunt asociate cu abilități excepțional de mari. Dintr-un motiv echivalent, ele sunt, de asemenea, mai susceptibile de a prezenta deficite în abilitățile mentale decât femeile din cauza impactului mutațiilor dăunătoare purtate în stare haploidă. Ipoteza oferă o explicație pentru variația masculină mai mare în multe aspecte ale performanței cognitive (3). Genele de pe cromozomul X nu numai că influențează inteligența generală, dar au și efecte relativ specifice asupra cunoașterii sociale și a reglementării emoționale. Jamain și colab., (4) au descris mutații în două gene legate de X care codifică neuroliginele NLGN3 și NLGN4 la frații cu tulburări din spectrul autismului. Una dintre acestea (NLGN4) a fost localizată la Xp22.3, o regiune în care anterior au fost observate ștergeri de novo la femelele autiste (5). Ulterior, o altă familie a fost identificată cu asociații fenotipice similare (6). Prin urmare, avem o explicație potențială pentru preponderența masculină a retardului mental în general și pentru cazurile ereditare izolate de autism la bărbați, în special., Dar, suntem încă un fel de a înțelege predispoziția masculină mai largă la o serie de tulburări de neurodezvoltare, inclusiv dizabilități de citire (7), sindromul Asperger, care poate fi de 10 ori mai frecvent la bărbați ca la femei (8) și tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție (9). Această revizuire trebuie să ia în considerare dovezile acumulate că există mai multe mecanisme genetice și epigenetice care ar putea influența rolul genelor legate de X în dimorfismul sexual, nu numai la om, ci și la șoareci și, astfel, potențial și la alte specii de mamifere.,mecanismele dimorfismului sexual care implică gene legate de X

genele de pe cromozomii X și Y au o importanță deosebită în dezvoltarea diferențelor dintre sexe, fapt care ar putea părea la prima vedere evident, deoarece mecanismul de diferențiere specifică sexului mamiferelor implică gena legată de Y SRY, dar natura nu este atât de transparentă (10). Cromozomul Y conține într-adevăr o proporție substanțială de gene care sunt implicate în spermatogeneză (11,12)., Am putea presupune în mod rezonabil că acestea sunt pe cromozomul Y, deoarece acesta este modul evoluției de a se asigura că sunt exprimate numai la bărbați. În mod surprinzător, multe gene implicate în spermatogeneza la șoareci sunt legate de X (13) și sunt exprimate (exclusiv) la bărbați. Cum a evoluat această situație extraordinară? Hurst (10) propune ca un locus legat de X să fie de cel puțin trei ori mai probabil să fie implicat în dezvoltarea sexuală decât este un locus pe un cromozom autosomal, mai ales dacă acel loc este avantajos pentru bărbați., În consecință, cromozomul X ar putea funcționa ca un filtru pentru alelele antagoniste Sexual. Pe măsură ce frecvența alelei (masculin-avantajoasă) crește pe cromozomul X, proporția femelelor care sunt homozigote pentru acea alelă (care este dezavantajoasă pentru ele) va crește, de asemenea. În consecință, funcția genetică dăunătoare va fi suprimată la femei. În mod logic, nu ar trebui să fim surprinși să găsim o expresie părtinitoare masculină a genelor legate de X în procese clar dimorfice sexuale, cum ar fi spermatogeneza., Același mecanism se poate aplica funcțiilor cognitive superioare specifice, dacă sunt asociate cu un avantaj masculin în adaptare (1). În mod similar, dacă există mutații în astfel de gene specializate asociate cu afectarea funcției, acestea se vor manifesta mai frecvent la bărbați decât la femei. Pot apărea modele înclinate de inactivare X, care vor influența expresia mutațiilor recesive ale bolii legate de X la femei. Înclinarea ar putea influența, de asemenea, modelele de Expresie ale variantelor alelice comune în genele care sunt supuse inactivării X., Deși denaturarea de la raportul așteptat 50/50 poate apărea pur și simplu din întâmplare, modelele de inactivare extrem de înclinate pot rezulta din mutații ale Centrului de inactivare X sau din ștergeri mari ale unei părți a cromozomului X. Există unele dovezi limitate și controversate care sugerează că înclinarea x-inactivării devine în mod normal mai mare odată cu înaintarea vârstei, dar implicațiile acestei observații (dacă sunt adevărate) sunt necunoscute.,

genele X-legate specifice sexului și dezvoltarea neuronală

există tot mai multe dovezi că unele gene legate de X sunt exprimate diferit, în funcție de faptul dacă sunt în creierul masculin sau feminin. Impactul potențial al genelor legate de y asupra dimorfismului sexual este limitat, deoarece puține proteine diferite sunt codificate de cromozomul Y (12,14). Xu și colab., (15) a constatat că, la șoareci, șase X-legate de omologi din legată de Y gene (Usp9x, Ube1x, Smcx, Eif2s3x, Utx și Dbx) au fost exprimate în creier la un nivel semnificativ mai mare la varsta adulta la femei decât la bărbați, indiferent de X-inactivarea statutului. X – și Y-omologi de trei gene, în special, Usp9x/y, Ube1x/y și Eif2s3x/y, pare să fi dobândit funcții diferite și modele de exprimare în masculi și femele. Toți trei au omologi umani, dar rolul lor în dezvoltarea neuronală umană este în prezent neclar, deși demn de investigat (Fig. 1).,

genele umane care scapă de inactivarea X în afara regiunii PSEUDOAUTOZOMALE

Eutherienii (mamiferele placentare) au regiuni foarte mici de omologie XY identică care rămân capabile de recombinare meiotică. Aceste regiuni conțin relativ puține gene (aproximativ 12) și sunt cunoscute sub numele de pseudoautosomal (PAR). Ambele copii X și Y sunt exprimate la bărbați și femei normale (16), cu echivalența dozelor presupusă. Majoritatea genelor aflate în alte părți ale cromozomului X inactivat aleatoriu la femei sunt reduse la tăcere, dar nu toate (17); proporția care scapă de inactivare ar putea fi de până la 20% din total (18)., Acest lucru este derutant la prima vedere, deoarece X-inactivarea trebuie să fi evoluat în scopul asigurării egalității dozelor în genele exprimate de cromozomi sexuali între bărbați și femei din specie. Proporțional, cel mai mare număr de astfel de ‘evadat’ gene se află pe brațul scurt (Xp), care a evoluat relativ recent, cel mai distal regiunea 30-50 milioane de ani în urmă, întrucât eutheria deviat de la metatheria (marsupiale) 130 de milioane de ani în urmă. Deoarece evadații sunt intercalați între genele care sunt supuse inactivării X, ele trebuie protejate într-un fel., În prezent, nu știm de ce sau cum se întâmplă acest lucru, deși există recente oportunități interesante (19). În afara PAR, există doar două gene transpuse în Y cu omologi exacți pe Xp (au o identitate de 99% față de copia legată de X) și alte 16 gene „degenerate”, care sunt similare cu copia legată de X, dar au funcții diferite (12). Genele non-inactivate de pe cromozomul X care nu au un omolog Y sunt potențiali candidați pentru dimorfismul sexual (16,20)., Ar trebui să fie posibil pentru a afla mai multe despre funcțiile lor la om prin studierea femele care au doar un singur cromozom X și care ar fi, prin urmare, haploinsufficient pentru produsele lor.la om, pierderea parțială sau completă a unuia dintre cromozomii sexuali, fie al doilea cromozom X, fie cromozomul Y, are ca rezultat monozomia X (21). Faptul că afecțiunea, cunoscută clinic sub numele de sindromul Turner, este asociată cu un fenotip rezultă din două influențe principale., În primul rând, există haploinsuficiență pentru genele care sunt exprimate în mod normal din ambele cromozomi X la femei. Acestea se încadrează în două clase: genele în pseudoautosomal regiuni (PAR1 și PAR2) și cei din afara PAR care evadarea X-inactivare. În al doilea rând, deoarece genele ne-inactivate contribuie la dezvoltarea și menținerea țesuturilor ovariene (22), există degenerarea precoce a ovarelor și insuficiența estrogenică consecutivă. Condiția este asociată cu statura scurtă, care se datorează în mare parte haploinsuficienței genei SHOX, exprimată din PAR1 (23)., Alte caracteristici includ un palat arcuit înalt, chingi de gât, piept larg, precum și anomalii cardiace și renale caracteristice, dar baza genetică pentru astfel de anomalii nu este cunoscută. Descrierile manuale ale sindromului Turner exagerează adesea severitatea anomaliilor fizice asociate, deoarece, până de curând, majoritatea cazurilor au fost identificate în copilăria mijlocie, iar cazurile diagnosticate ulterior tind să aibă fenotipuri mai severe (24)., Ocazional, cazurile mai blânde nu sunt detectate până la vârsta adultă—dar acestea sunt susceptibile de a fi mozaicuri, mai degrabă decât pur X-monosomice—aproximativ jumătate dintre pacienții cu sindrom Turner fenotipic au mozaicism detectabil pentru o a doua linie celulară. Această linie celulară suplimentară poate conține un cariotip normal 46, XX (caz în care caracteristicile fenotipice ale sindromului sunt ameliorate), o anomalie structurală a cromozomului X sau, rareori, un cromozom Y parțial (lipsit de elemente critice esențiale pentru dezvoltarea fenotipului masculin)., În ceea ce privește dezvoltarea cognitivă, fetele cu sindrom Turner au inteligență verbală normală, dar sunt deficitare în ceea ce privește abilitățile visuospatiale . De asemenea, de obicei, au dificultăți în abilitățile aritmetice și pot lipsi chiar și un concept de bază al numărului (26), ceea ce implică faptul că genele X-legate sensibile la dozare sunt, de asemenea, implicate în abilitățile cognitive numerice și inteligența spațială.,

SOCIALE–DEZVOLTAREA COGNITIVĂ ȘI REACTIVITATEA EMOȚIONALĂ ÎN X-MONOSOMIC FEMEI

deficite în aptitudinile sociale și afective discriminarea afectează majoritatea, care posedă un număr limitat de prieteni și care se confruntă cu izolarea socială și o slabă auto-concept (27,28). Condiția este asociată cu un risc substanțial crescut de autism (de cel puțin 200 de ori) (29). Studiile focalizate au demonstrat deficite profunde de recunoaștere a feței și a emoțiilor într-o minoritate (30), precum și dificultăți în interpretarea Direcției privirii și a liniei de vedere a ochilor altora (31)., Natura și severitatea acestor deficite social-cognitive indică o anomalie în funcționarea centrelor neuronale care, pentru mulți, este la fel de severă ca cea raportată în cazurile de amigdalectomie bilaterală (32). În consecință, nu a fost interes în posibilitatea ca haploinsufficiency pentru unul sau mai multe X-legate de gene are un anumit impact asupra dezvoltării amigdala și conexiunile sale cu centrele corticale implicate în social–cognitive de prelucrare, ‘creierul social’ (33) (Fig. 2).,nu au fost încă identificate gene care să contribuie la tulburările cognitive sau comportamentale ale sindromului Turner. Cercetările recente au condus, totuși, la delimitarea unei regiuni critice pe Xp proximal, unde un grup de gene scapă de inactivarea X (34), în care una sau mai multe gene candidate par să fie localizate. Într-un studiu neuroimagistic de 45,x femele, Good și colab. (35) a arătat că amigdala a fost anormală din punct de vedere structural (mărită). Au existat, de asemenea, creșteri ale volumului de materie cenușie în cortexul orbitofrontal bilateral, aproape de o regiune implicată în învățarea emoțională., Intrigant, creșterea dimensiunii amigdalei a fost chiar mai mare decât diferența relativă Găsită în mod normal între bărbați și femei (36,37). Acest lucru presupunea că ar putea fi implicate procese dimorfice sexuale. Au fost selectați pacienți care au avut ștergeri de dimensiuni variabile ale brațului scurt al cromozomului X, dintre care unii au avut deficite structurale și funcționale ale creierului de monozomie X. Maparea dimensiunii deleției împotriva fenotipului, am identificat un locus genetic cu dimensiunea de 4,96 Mb la Xp11.3 care conținea cel puțin o genă X-legată sensibilă la dozare care influențează structura și funcția amigdalei (35)., În această regiune se află o serie de gene candidate plauzibile (Fig. 1). Acestea includ Usp9x, care scapă X-inactivarea la om, precum și la șoareci (15), și monoaminooxidazei gene (MAOA și MAOB), care joacă un rol important în psihiatrie ajustare (38,39). Activitatea enzimatică MAOB poate fi măsurată în trombocite. Este dimorfic Sexual, nivelurile fiind cu 30% mai mici la bărbați decât la femei. Am găsit expresia a fost chiar mai mică în 45,X femei decât la barbati normale (35) indicând MAOB gene poate scăpa X-inactivarea și, astfel, să fie haploinsufficient în ambele bărbați și X-monosomic femei.,deoarece bărbații moștenesc invariabil cromozomul X unic de la mama lor, genele imprimate legate de X ar putea avea teoretic o expresie dimorfică sexuală. Acest lucru poate apărea deoarece expresia este exclusiv din cromozomul X moștenit patern (și astfel numai la femei). Alternativ, expresia ar putea fi exclusiv din materne moștenit cromozomul X și-ar fi dimorfism sexual dacă gena în cauză a fost supusă X-inactivare. Skuse și colab., (40) a propus, dintr-un studiu care contrastează femelele x–monosomice al căror singur X era de origine maternă sau paternă, că o alelă exprimată paternal a fost asociată cu abilități socio-cognitive îmbunătățite la femelele normale în raport cu bărbații. Imprimarea legată de X ar putea proteja, de asemenea, femelele de variantele alelice dăunătoare ale genelor autosomale care influențează funcțiile creierului social (41). Dimorfismul Sexual în procesarea percepțiilor sociale și a receptivității emoționale (42,43), implică circuite neuronale legate de amigdală (44)., Deși nu există nici o corelație simplă între individ social–variabile cognitive și originea parentală a single-X-cromozom X-monosomia, relații mai complexe între aceste variabile există, ceea ce indica rolul din X-legate de imprimarea în adaptarea socială este mai subtil decât a fost la început suspectat.

imprimarea X-LINKED și structura creierului

Kesler și colab. (45) a examinat amigdală și hipocamp morfologie în X-monosomic Turner femei și s-a uitat în mod special pentru diferențele în aceste structuri cerebrale în funcție de originea parentală a single-X (Fig., 2). Lucrările anterioare au demonstrat efecte de imprimare X-linked asupra volumelor girusului temporal superior (46), precum și asupra materiei albe occipitale și a materiei cenușii cerebeloase (47). Bun și colab. (35) nu a găsit un efect de imprimare asupra amigdalei sau a structurilor lobului frontal. Kesler și colab. (45) eșantionul a fost substanțial mai mare și a fost analizat printr-o metodologie diferită, dar rezultatele au fost similare. În ciuda replicării Good et al. (35) constatări ale volumelor extinse de materie cenușie amigdală, niciun impact al imprimării X-linked nu a putut fi găsit asupra structurii. Recent, Cutter și colab., (48) a folosit imagistica prin rezonanță magnetică și spectroscopia de rezonanță magnetică a protonilor pentru a investiga anatomia și metabolismul creierului în monozomia X. Folosind atât o regiune trasată manual de abordare de interes și VBM, 45, Femeile Xm s-au dovedit a poseda un volum hipocampal drept ajustat semnificativ mai mare decât 45,subiecți Xp (comunicare personală), explicând eventual o constatare prealabilă că 45,femelele Xp au memorie vizuală mai slabă decât 45,femele Xm, în ciuda ajustării lor sociale mai bune (49)., 45, femelele Xm au avut un volum semnificativ mai mic de nucleu caudat și talamus decât cele cu un singur cromozom X patern. Disfuncția nucleului caudat ar putea duce la o funcție executivă anormală, cu memorie de lucru afectată, capacitate de planificare, schimbare de set și cooperare socială (50). Genele legate de X exprimate matern ar putea, prin urmare, să influențeze dezvoltarea hipocampală, iar genele exprimate patern influențează dezvoltarea normală a nucleului caudat și a talamusului la femei.,

modelele de șoarece ale MONOZOMIEI x

șoarecii au proporțional mult mai puține gene care scapă de inactivarea X decât oamenii (19,51). Se credea că șoarecele x-monosomic nu a fost un model bun pentru sindromul Turner (monosomia x umană), deoarece acestea sunt fertile și nu au anomalii fenotipice brute în ceea ce privește creșterea sau abilitățile cognitive. Pe de altă parte, există diferențe subtile în comportamentul lor, indicând faptul că doza sensibile X-legate de genele influențează procesarea cognitivă și emoțională în moduri care amintesc de X-monosomic femele umane., 39,X șoareci pot fi generate prin fertilizarea unui gamet normal de un cromozom sexual null gameților, și, prin urmare, sunt lipsite de problema de mosaicism, care ar putea influența interpretarea corectă a X-monosomic date la om (52). Isles și colab. (53) a raportat că 39,x soareci au aratat o mai mare reactivitate frica decât 40,șoareci XX; ei au petrecut mai puțin timp pe brațul deschis al ridicat plus labirint, o metodă standard pentru măsurarea anxietății în modelele de șoarece., Comportamentul nu a fost influențat de stadiul ciclului estral, de activitatea locomotorie, de răspunsul la noutate sau de originea parentală a cromozomului X unic. Expresia genei PAR Sts în creierul șoarecilor 40,XX și 39, X a fost de interes deosebit, deoarece expresia Sts redusă ar putea fi antagonistă receptorilor GABAA și, prin urmare, ar putea evoca teoretic anxiogeneza., Această ipoteză nu a fost susținută: într-o parțială a X-eliminarea model de mouse-ul în cazul în care Sts expresie și de exprimare niveluri de asociat GABAA subunități au fost cel puțin normal, crescut în frica de reactivitate a persistat și a apărut pentru a fi legate de haploinsufficiency pentru un alt (încă neidentificate) X-legate de gene.

imprimarea X-LINKED la șoarecii X-MONOSOMICI

Skuse și colab. (40) au prezentat dovezi care indică existența unor diferențe de inhibiție comportamentală între femelele monosomice X în ceea ce privește originea parentală a cromozomului X unic., Subiecții 45, Xm au fost mai puțin competenți decât femelele 45,Xp sau 46,XX la o sarcină simplă care a necesitat inhibarea unui răspuns prepotent (54). Bărbații au fost, de asemenea, mai puțin competenți la sarcină decât femelele normale. Davies și colab. (55) a studiat probele de 39,x șoareci al căror singur cromozom X a fost fie de origine maternă, fie de origine paternă și a căutat dovezi ale unui efect părinte-de origine asupra abilităților cognitive echivalente. Y-maze, o paradigmă vizuală, non-spațială, de învățare în serie, a fost folosită, în care șoarecii au fost instruiți să coboare unul din cele două brațe de țintă pentru a colecta un întăritor de alimente., Brațul care conține mâncarea poate fi deschis sau întunecat. După 85% corecte răspuns peste 3 zile, neprevăzute s-au inversat și erorile înregistrate în ceea ce privește perseverență obsesivă a comportamentului (merge la fel de lipsită de satisfacții brațul persistent) și formarea de noi reinforcer-stimul asociații (corect răspunde după trecerea). 39, șoarecii Xm0 au prezentat deficite în învățarea inversării, dar nu au existat diferențe semnificative de performanță între șoarecii 39,XP0 și șoarecii 40,XX., Aceiași autori au comparat neuronale expresia genelor în două seturi de monosomic șoareci de analiza microarray pentru a descoperi un potențial materne exprimate X-legate de imprimat candidat gene, caracterizarea de care este în curs de desfășurare (56). În prezent, sunt în curs de desfășurare studii pentru a descoperi dacă genele similare funcțional pe cromozomul X uman sunt, de asemenea, supuse expresiei specifice părinților de origine într-un studiu al femelelor x-monosomice.,în ultimii ani, au fost identificate un număr substanțial de tulburări care sunt asociate cu retard mintal non-sindromic sau „pur”, asociate cu o colecție în creștere rapidă de gene clonate „retard mintal legat de X” (XLMR) (59). Din motive care nu sunt încă înțelese, există o proporție excesivă de gene pe cromozomul X care sunt asociate cu dezvoltarea inteligenței, fără legături evidente cu alte funcții biologice semnificative., Mutații în autosomal gene care sunt asociate cu retard mental însoțesc adesea anomalii somatice sau evidentă perturbarea structural dezvoltarea creierului; acestea sunt sindromice’ în caracter, spre deosebire de până la două treimi de mutații în XLMR gene (60). Lucrări recente au sugerat că, în regiunea critică Xp11 care adăpostește un număr mare de astfel de gene XMLR (59), pot exista și altele specializate pentru abilități, cum ar fi inteligența socială., Poate că variațiile polimorfe subtile ale genelor care, atunci când sunt nefuncționale, duc la dificultăți grave de învățare pot avea influențe modulatoare relativ specifice asupra abilităților intelectuale sau sociale (35). O implicație cheie a acestor constatări este că creierul masculin și feminin poate diferi nu numai din cauza constituțiilor lor genetice contrastante, ci și din cauza mediilor lor de steroizi sexuali și că diferențele în abilitățile cognitive și sociale dintre sexe ar putea fi direct legate de influența genelor cromozomului X., Recent, am aflat că există un trafic remarcabil, în ceea ce privește retrotranspoziția genelor în ambele direcții, între cromozomul X și autozomi; antagonismul sexual și expresia genică părtinitoare de sex pot fi explicabile în ceea ce privește acest fenomen remarcabil (61). O posibilitate deosebit de interesantă este că genele care sunt implicate în influențe relativ subtile asupra comportamentului la rozătoare (54) au evoluat pentru a modula și răspunsurile sociale umane sau au dobândit noi funcții legate de cunoaștere la primate (62).

mulțumiri

lucru de D. H. S., a fost finanțat de Wellcome Trust, Alianța Națională pentru cercetarea autismului, Fundația pentru creșterea copilului și Fundația Familiei Nancy Lurie Marks.