FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanismul De Acțiune

de Sodiu-glucoză co-transportorului 2 (SGLT2) este predominant de transportatorul responsabil de reabsorbția glucozei din filtrat glomerular înapoi în circulație. Empagliflozin este un inhibitor al SGLT2. Prin inhibarea SGLT2, empagliflozin reduce reabsorbția renală a glucozei filtrate și scade pragul renal pentru glucoză, crescând astfel excreția urinară de glucoză.,

Farmacodinamie

Urinară de Glucoză Excreția

La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, urinare de glucoză excreția crescută imediat după o doză de JARDIANCE și s-a menținut la sfârșitul unui tratament de 4 săptămâni, perioadă în medie la aproximativ 64 de grame pe zi, cu empagliflozin 10 mg și 78 de grame pe zi, cu 25 mg JARDIANCE o dată pe zi . Date de doze orale unice de empagliflozin la subiecții sănătoși indică faptul că, în medie, cota urinare de glucoză excreția abordări de bază de aproximativ 3 zile pentru 10 mg, 25 mg și doze.,într-un studiu cu durata de 5 zile, creșterea medie cu 24 ore a volumului urinar față de valoarea inițială a fost de 341 mL în ziua 1 și de 135 mL în ziua 5 a tratamentului cu empagliflozin 25 mg o dată pe zi.

Electrofiziologie Cardiaca

Într-un studiu randomizat, placebo-controlat, activ-comparator, studiu încrucișat, 30 de subiecți sănătoși s-a administrat o doză orală unică de JARDIANCE 25 mg, JARDIANCE 200 mg (de 8 ori doza maximă), moxifloxacină, și placebo. Nu s-a observat o creștere a QTc nici pentru empagliflozin 25 mg, nici pentru empagliflozin 200 mg.,farmacocinetica empagliflozinului a fost caracterizată la voluntari sănătoși și la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și nu s-au observat diferențe relevante clinic între cele două populații. După administrarea orală, concentrațiile plasmatice maxime de empagliflozin au fost atinse la 1, 5 ore după administrare. Ulterior, concentrațiile plasmatice au scăzut bifazic, cu o fază de distribuție rapidă și o fază terminală relativ lentă., La starea de echilibru plasmatic ASC și Cmax au fost 1870 nmol•h/L și 259 nmol/L, respectiv, cu empagliflozin 10 mg o dată pe zi de tratament, și 4740 nmol•h/L și 687 nmol/L, respectiv, cu empagliflozin 25 mg o dată pe zi de tratament. Expunerea sistemică la empagliflozin a crescut într-o manieră dozeproporțională în intervalul dozelor terapeutice. Parametrii farmacocinetici ai empagliflozin în doză unică și la starea de echilibru au fost similari, sugerând o farmacocinetică liniară în funcție de timp.,

Administrarea de empagliflozin 25 mg după consumul de înaltă grăsime și de înaltă calorii masă a dus la expunere ușor mai scăzută; ASC a scăzut cu aproximativ 16%, iar Cmax a scăzut cu aproximativ 37%, comparativ cu postit condiție. Efectul observat de alimente pe empagliflozin farmacocinetica nu a fost considerat relevant clinic și empagliflozin poate fi administrat cu sau fără alimente.volumul aparent de distribuție la starea de echilibru a fost estimat la 73, 8 L pe baza unei analize farmacocinetice populaționale., După administrarea orală a unei -empagliflozin soluție la subiecții sănătoși, celule roșii din sânge de partiționare a fost de aproximativ 36.8%, iar legarea de proteinele plasmatice a fost 86.2%.metabolizare

nu s-au detectat metaboliți majori ai empagliflozin în plasma umană, iar metaboliții cei mai abundenți au fost trei conjugați glucuronoconjugați (2-O -, 3-O-și 6-o-glucuronoconjugați). Expunerea sistemică a fiecărui metabolit a fost mai mică de 10% din materialul total legat de medicament., Studiile In vitro au sugerat că principala cale de metabolizare a empagliflozin la om este glucuronoconjugarea de uridin 5′-diphospho-glucuronozil transferaze UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8, și UGT1A9.

Eliminare

aparent de înjumătățire plasmatică prin eliminare de empagliflozin a fost estimată la 12.4 sec și clearance-ul oral aparent a fost de 10,6 L/h, pe baza analizei farmacocinetice populaționale. Următoarele administrare în doză unică zilnică, până la 22% acumulare, cu privire la ASC plasmatic, a fost observată la starea de echilibru, care a fost în concordanță cu empagliflozin half-life., După administrarea unei soluții orale de empagliflozin la subiecți sănătoși, aproximativ 95,6% din radioactivitatea legată de medicament a fost eliminată în fecale (41,2%) sau urină (54,4%). Majoritatea radioactivității determinate de medicament regăsite în materiile fecale a fost medicamentul nemodificat și aproximativ jumătate din radioactivitatea determinată de medicament excretată în urină a fost medicamentul nemodificat.

Populații Specifice

Insuficiență Renală

La pacienții cu insuficiență (eGFR: 60 la mai puțin de 90 mL/min/1,73 m2), moderată (eGFR: 30 la mai puțin de 60 mL/min/1,73 m2), și severă (eGFR: mai puțin de 30 mL/min/1.,73 m2) insuficiență renală și la cei cu insuficiență renală/boală renală în stadiu terminal (BRST) pacienți, ASC de empagliflozin a crescut cu aproximativ 18%, 20%, 66% și 48%, respectiv, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Concentrațiile plasmatice maxime de empagliflozin au fost similare la subiecții cu insuficiență renală moderată și insuficiență renală/BRST comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. Concentrațiile plasmatice maxime de empagliflozin au fost cu aproximativ 20% mai mari la subiecții cu insuficiență renală ușoară și severă, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală., Analiza farmacocinetică populațională a arătat că clearance-ul oral aparent al empagliflozinului a scăzut, cu o scădere a eGFR conducând la o creștere a expunerii la medicament. Cu toate acestea, fracțiunea de empagliflozin care a fost excretată nemodificată în urină și excreția urinară de glucoză au scăzut odată cu scăderea eGFR.,

Insuficiență Hepatică

La pacienții cu ușoară, moderată, severă și insuficiență hepatică în funcție de clasificarea Child-Pugh, ASC de empagliflozin a crescut cu aproximativ 23%, 47% și 75%, iar Cmax a crescut cu aproximativ 4%, 23% și 48%, respectiv, comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală.efectele vârstei, indicelui de masă corporală, sexului și rasei

pe baza analizei farmacocinetice populaționale, vârstei, indicelui de masă corporală (IMC), sexului și rasei (asiatici versus în principal albi) nu au un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii empagliflozinului .,studiile care caracterizează farmacocinetica empagliflozin la pacienții pediatrici nu au fost efectuate.

interacțiuni medicamentoase

evaluarea in vitro a interacțiunilor medicamentoase

Empagliflozin nu inhibă, nu inactivează și nu induce izoformele CYP450. Datele In vitro sugerează că principala cale de metabolizare a empagliflozin la om este glucuronoconjugarea de uridin 5′-diphosphoglucuronosyltransferases UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, și UGT2B7. Empagliflozin nu inhibă UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 sau UGT2B7., Prin urmare, nici un efect de empagliflozin este anticipat pe medicamente administrate concomitent care sunt substraturi majore izoenzimele CYP450 sau UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, sau UGT2B7. Efectul inducției UGT (de exemplu inducerea rifampicinei sau a oricărui alt inductor enzimatic UGT) asupra expunerii la empagliflozin nu a fost evaluat.Empagliflozin este un substrat pentru glicoproteina P (P-gp) și proteina de rezistență la cancerul de sân (BCRP), dar nu inhibă acești transportori de eflux la doze terapeutice., Pe baza studiilor in vitro, se consideră că este puțin probabil ca empagliflozin să determine Interacțiuni cu medicamente care sunt substraturi ale gp-P. Empagliflozin este un substrat al transportorilor umani de absorbție OAT3, OATP1B1 și OATP1B3, dar nu și OAT1 și OCT2. Empagliflozin nu inhibă oricare dintre aceste omului de absorbție la transportatorii relevante clinic ale concentrațiilor plasmatice și, prin urmare, nici un efect de empagliflozin este anticipat pe medicamente administrate concomitent care sunt substraturi ale acestor absorbție a transportatorilor.,evaluarea in vivo a interacțiunilor medicamentoase nu se recomandă ajustarea dozei de JARDIANCE în cazul administrării concomitente cu medicamentele prescrise în mod obișnuit, pe baza rezultatelor studiilor farmacocinetice descrise. Empagliflozin parametrii farmacocinetici au fost similari cu și fără administrarea concomitentă de metformină, glimepiridă, pioglitazonă, sitagliptin, linagliptin, warfarina, verapamil, ramipril, și simvastatină la voluntari sănătoși și cu sau fără administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă și torsemide la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (vezi Figura 1)., Creșterile observate ale expunerii globale (ASC) la empagliflozin după administrarea concomitentă cu gemfibrozil, rifampicină sau probenecid nu sunt relevante clinic. La subiecții cu funcție renală normală, administrarea concomitentă de empagliflozin cu probenecid a dus la o scădere de 30% în fracțiunea de empagliflozin excretat în urină, fără nici un efect pe 24-ore urinară de glucoză excreție. Relevanța acestei observații la pacienții cu insuficiență renală nu este cunoscută.,idence Interval of Geometric Mean AUC and Cmax Ratios

aempagliflozin, 50 mg, once daily; bempagliflozin, 25 mg, single dose; cempagliflozin, 25 mg, once daily; dempagliflozin, 10 mg, single dose

Empagliflozin had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of metformin, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, digoxin, ramipril, simvastatin, hydrochlorothiazide, torsemide, and oral contraceptives when coadministered in healthy volunteers (see Figure 2).,played as 90% Confidence Interval of Geometric Mean AUC and Cmax Ratios

aempagliflozin, 50 mg, once daily; bempagliflozin, 25 mg, once daily; cempagliflozin, 25 mg, single dose; dadministered as simvastatin; eadministered as warfarin racemic mixture; fadministered as Microgynon®; gadministered as ramipril

Clinical Studies

Glycemic Control

JARDIANCE has been studied as monotherapy and in combination with metformin, sulfonylurea, pioglitazone, linagliptin, and insulin., JARDIANCE a fost, de asemenea, studiat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cu insuficiență renală ușoară sau moderată.la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, tratamentul cu JARDIANCE a redus hemoglobina A1c (HbA1c), comparativ cu placebo. Reducerea HbA1c pentru JARDIANCE comparativ cu placebo a fost observată în cadrul subgrupurilor, incluzând sexul, rasa, regiunea geografică, IMC la momentul inițial și durata bolii.un total de 986 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au participat într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, pentru a evalua eficacitatea și siguranța Jardiance în monoterapie.,pacienții naivi la tratament cu diabet zaharat de tip 2 inadecvat controlat au intrat într-o perioadă de administrare placebo deschisă timp de 2 săptămâni. La sfârșitul run-in perioada, pacientii care au rămas insuficient controlate și a avut o HbA1c între 7 și 10% au fost randomizați la placebo, JARDIANCE 10 mg, JARDIANCE 25 mg, sau o referință comparator.

În Săptămâna 24, tratamentul cu JARDIANCE 10 mg sau 25 mg pe zi, cu condiția scăderi semnificative statistic ale HbA1c (p-value <0.0001), glicemia à jeun (FPG), și greutatea corporală, comparativ cu placebo (vezi Tabelul 4 și Figura 3).,

Tabelul 4 : Rezultatele la Săptămâna 24, De la un Placebo-Controlate cu Monoterapie Studiu de JARDIANCE

Figura 3 : Medie Ajustată a HbA1c la Fiecare moment de Timp (persoane care au finalizat studiul) și la Săptămâna 24 (mITT Populației) — LOCF

În Săptămâna 24, a tensiunii arteriale sistolice a fost statistic semnificativ redus comparativ cu placebo de -2.6 mmHg (ajustate în funcție de placebo, p-value=0.0231) la pacienții randomizați la 10 mg de JARDIANCE și de -3.4 mmHg (corectată placebo, p-value=0.,0028) la pacienții randomizați la 25 mg de JARDIANCE.un total de 637 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au participat într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, pentru a evalua eficacitatea și siguranța JARDIANCE în asociere cu metformin.

pacienții cu diabet zaharat de tip 2 controlați inadecvat cu cel puțin 1500 mg metformină pe zi au intrat într-o administrare openlabel de 2 săptămâni cu placebo., La sfârșitul run-in perioada, pacientii care au rămas insuficient controlate și a avut o HbA1c între 7 și 10% au fost randomizați la placebo, JARDIANCE 10 mg, sau JARDIANCE 25 mg.

În Săptămâna 24, tratamentul cu JARDIANCE 10 mg sau 25 mg pe zi, cu condiția scăderi semnificative statistic ale HbA1c (p-value <0.0001), GJ, și greutatea corporală, comparativ cu placebo (vezi Tabelul 5).,

Tabelul 5 : Rezultatele la Săptămâna 24, De la un Studiu Controlat cu Placebo pentru JARDIANCE utilizat în Asociere cu Metformină

Inițială de tratament combinat Cu Metformin

Un total de 1364 pacienții cu diabet zaharat de tip 2 au participat la un studiu dublu-orb, randomizat, studiu controlat activ pentru a evalua eficacitatea și siguranța JARDIANCE în combinație cu metformină ca terapie inițială în comparație cu cea corespunzătoare componentelor individuale.pacienții naivi la tratament cu diabet zaharat de tip 2 inadecvat controlat au intrat într-o perioadă de administrare placebo deschisă timp de 2 săptămâni., La sfârșitul run-in perioada, pacientii care au rămas insuficient controlate și a avut o HbA1c între 7 și 10,5% au fost randomizați într-unul de 8 active-brațe de tratament: JARDIANCE 10 mg sau 25 mg; metformină 1000 mg sau 2000 mg; JARDIANCE 10 mg în combinație cu 1000 mg sau 2000 mg clorhidrat de metformină; sau JARDIANCE 25 mg în combinație cu 1000 mg sau 2000 mg clorhidrat de metformină.

În Săptămâna 24, terapie inițială de JARDIANCE în combinație cu metformin prevăzute scăderi semnificative statistic ale HbA1c (p-value <0.01) în comparație cu componentele individuale (a se vedea Tabelul 6).,

Tabelul 6 : Glicemic Parametrii la 24 de Săptămâni într-un Studiu care a Comparat JARDIANCE și Metformină la Componentele Individuale ca și Terapie Inițială

Add-Pe tratament combinat Cu Metformin Și Sulfoniluree

Un total de 666 pacienții cu diabet zaharat de tip 2 au participat la un studiu dublu-orb, placebo-controlat studiu pentru a evalua eficacitatea și siguranța JARDIANCE în combinație cu metformină plus o sulfoniluree.

pacienții cu diabet zaharat de tip 2 inadecvat controlat cu cel puțin 1500 mg pe zi de metformină și cu o sulfoniluree, au intrat într-o perioadă deschisă de administrare a placebo de 2 săptămâni., La sfârșitul run-in, pacienții care au rămas insuficient controlate și a avut o HbA1c între 7% și 10% au fost randomizați la placebo, JARDIANCE 10 mg, sau JARDIANCE 25 mg.

Tratament cu JARDIANCE 10 mg sau 25 mg pe zi, cu condiția scăderi semnificative statistic ale HbA1c (p value <0.0001), GJ, și greutatea corporală, comparativ cu placebo (vezi Tabelul 7).,

Tabelul 7 : Rezultatele la Săptămâna 24, de la un Studiu Controlat cu Placebo pentru JARDIANCE în Combinație cu Metformină și Sulfoniluree

În Combinație Cu Linagliptin Ca adjuvant La Terapia cu Metformin

Un total de 686 de pacienți cu diabet de tip 2 au participat la un studiu dublu-orb, studiu controlat activ pentru a evalua eficacitatea și siguranța JARDIANCE 10 mg sau 25 mg în combinație cu linagliptin 5 mg comparativ cu componentele individuale.,

pacienții cu diabet zaharat de tip 2 controlați inadecvat cu cel puțin 1500 mg metformină pe zi au intrat într-o perioadă de administrare a unui singur placebo timp de 2 săptămâni. La sfârșitul run-in perioada, pacientii care au rămas insuficient controlate și a avut o HbA1c între 7 și 10,5% au fost randomizați 1:1:1:1:1 pentru unul dintre cele 5 active-brațele de tratament de JARDIANCE 10 mg sau 25 mg linagliptin 5 mg, sau de linagliptin 5 mg în asociere cu doze de 10 mg sau 25 mg JARDIANCE ca o combinație în doze fixe comprimat.,

În Săptămâna 24, JARDIANCE 10 mg sau 25 mg folosit în combinație cu linagliptin 5 mg a asigurat o îmbunătățire semnificativă statistic a HbA1c (p-value <0,0001) și GJ (p-value <0.001) comparativ cu componentele individuale la pacienții care au fost controlați inadecvat cu metformin. Tratamentul cu JARDIANCE/linagliptin 25 mg/5 mg sau JARDIANCE/linagliptin 10 mg/5 mg pe zi, de asemenea, a dus la o reducere semnificativă statistic a greutății corporale comparativ cu linagliptin 5 mg (p-value <0.0001)., Nu a existat nicio diferență semnificativă statistic în ceea ce privește greutatea corporală comparativ cu Jardiance în monoterapie.

Studiu Controlat Activ Față de Glimepiridă În Combinație Cu Metformin

eficacitate de JARDIANCE a fost evaluată într-un studiu dublu-orb, glimepiridă, controlat de studiu în 1545 pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cu control glicemic insuficient în ciuda terapia cu metformin.

pacienții cu control glicemic inadecvat și un HbA1c între 7% și 10% după o perioadă de 2 săptămâni au fost randomizați la glimepiridă sau JARDIANCE 25 mg.,în săptămâna 52, JARDIANCE 25 mg și glimepiridă au scăzut HbA1c și FPG (vezi Tabelul 8, figura 4). Diferența de mărime a efectului observat între JARDIANCE 25 mg și glimepiridă a exclus marja de noninferioritate pre-specificată de 0,3%. Doza zilnică medie de glimepiridă a fost de 2,7 mg, iar doza maximă aprobată în Statele Unite este de 8 mg pe zi.,

Tabel 8 : Rezultatele la Săptămâna 52, dintr-un Studiu Controlat Activ Compararea JARDIANCE la Glimepiridă ca Terapie adjuvantă la Pacienții controlați Inadecvat cu Metformin

Figura 4 : medie Ajustată a HbA1c la Fiecare moment de Timp (persoane care au finalizat studiul) și la Săptămâna 52 (mITT Populației) — LOCF

În Săptămâna 52, ajustate modificarea medie față de valoarea inițială a tensiunii arteriale sistolice a fost -3.6 mmHg, față de 2,2 mmHg pentru glimepiridă., Diferențele dintre grupurile de tratament pentru tensiunea arterială sistolică au fost semnificative statistic (valoarea p <0, 0001).

La Săptămâna 104, ajustate modificarea medie față de valoarea inițială a HbA1c a fost -0.75% pentru JARDIANCE 25 mg și -0.66% pentru glimepiridă. Diferența medie ajustată a tratamentului a fost de -0,09%, cu un interval de încredere de 97,5% (-0,32%, 0,15%), excluzând marja de non-inferioritate pre-specificată de 0,3%. Doza zilnică medie de glimepiridă a fost de 2,7 mg, iar doza maximă aprobată în Statele Unite este de 8 mg pe zi., Analiza săptămânii 104 a inclus date cu și fără medicație concomitentă de salvare glicemică, precum și date în afara tratamentului. Datele lipsă pentru pacienții care nu au furnizat nicio informație la vizită au fost imputate pe baza datelor observate privind tratamentul. În această analiză de imputare multiplă, 13,9% din date au fost imputate pentru JARDIANCE 25 mg și 12,9% pentru glimepiridă.

La Săptămâna 104, JARDIANCE 25 mg pe zi, a determinat o diferență semnificativă statistic în modificarea față de valoarea inițială de greutatea corporală, comparativ cu glimepiridă (-3.1 kg pentru JARDIANCE 25 mg vs +1.,3 kg pentru glimepiridă; ANCOVA-LOCF, valoarea p < 0, 0001).un total de 498 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au participat într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, pentru a evalua eficacitatea și siguranța JARDIANCE în asociere cu pioglitazonă, cu sau fără metformină.pacienții cu diabet zaharat de tip 2 inadecvat controlat, tratați cu metformină în doză de cel puțin 1500 mg pe zi și pioglitazonă în doză de cel puțin 30 mg pe zi, au fost plasați într-o administrare placebo deschisă, timp de 2 săptămâni., Pacienții cu control glicemic inadecvat și o HbA1c între 7% și 10% după perioada de run-in au fost randomizați la placebo, JARDIANCE 10 mg, sau JARDIANCE 25 mg.

Tratament cu JARDIANCE 10 mg sau 25 mg pe zi, a determinat scăderi semnificative statistic ale HbA1c (p value <0.0001), GJ, și greutatea corporală, comparativ cu placebo (vezi Tabelul 9).,

Tabel 9 : Rezultatele Placebo-Controlat Studiu pentru JARDIANCE în Combinație Tratamentului cu Pioglitazonă

Add-On Combinație Cu Insulină Cu Sau Fără Metformină Și/Sau cu derivați de Sulfoniluree

Un total de 494 pacienții cu diabet zaharat de tip 2 inadecvat controlat de insulină, sau insulină în asociere cu medicamente orale au participat la un studiu dublu-orb, placebo-controlat studiu pentru a evalua eficacitatea JARDIANCE ca tratament adjuvant la insulină peste 78 de săptămâni.

pacienții au intrat într-o perioadă de 2 săptămâni de administrare a placebo cu insulină bazală (de exemplu, insulină glargin, insulină detemir sau insulină NPH) cu sau fără tratament de fond cu metformină și/sau sulfoniluree. În urma run-in perioada, la pacienții cu control glicemic inadecvat au fost randomizați să adaos de JARDIANCE 10 mg, JARDIANCE 25 mg sau placebo. Pacienților li s-a menținut o doză stabilă de insulină înainte de înrolare, pe durata perioadei de administrare și în primele 18 săptămâni de tratament. Pentru restul de 60 de săptămâni, insulina a putut fi ajustată. Doza medie zilnică totală de insulină la momentul inițial pentru JARDIANCE 10 mg, 25 mg și placebo a fost de 45 UI, 48 UI și, respectiv, 48 UI.,JARDIANCE utilizat în asociere cu insulină (cu sau fără metformină și/sau sulfoniluree) a determinat reduceri semnificative statistic ale HbA1c și FPG comparativ cu placebo după 18 și 78 de săptămâni de tratament (vezi Tabelul 10). JARDIANCE 10 mg sau 25 mg zilnic a determinat, de asemenea, o reducere a greutății corporale semnificativ statistic mai mare comparativ cu placebo.,

Tabelul 10 : Rezultatele la Săptămâna 18 și 78 pentru un Studiu Controlat cu Placebo pentru JARDIANCE în Combinație cu Insulină

Add-on Combinație Cu MDI Insulină Cu Sau Fără Metformină

Un total de 563 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 inadecvat controlat pe mai multe injecții zilnice (MDI) de insulină (doză zilnică totală >60 UI), singur sau în combinație cu metformin, a participat într-un dublu-orb, placebo-controlat studiu pentru a evalua eficacitatea JARDIANCE ca tratament adjuvant la MDI insulină peste 18 săptămâni.,

pacienții au intrat într-o perioadă de 2 săptămâni de administrare a placebo cu insulină MDI, cu sau fără tratament de fond cu metformină. În urma run-in perioada, la pacienții cu control glicemic inadecvat au fost randomizați să adaos de JARDIANCE 10 mg, JARDIANCE 25 mg sau placebo. Pacienților li s-a menținut o doză stabilă de insulină înainte de înrolare, pe durata perioadei de administrare și în primele 18 săptămâni de tratament. La doza zilnică medie de insulină la momentul inițial pentru JARDIANCE 10 mg, JARDIANCE 25 mg și placebo a fost de 88.6 UI, 90.4 UI, și 89.9 UI, respectiv.,JARDIANCE 10 mg sau 25 mg administrat zilnic în asociere cu insulină MDI (cu sau fără metformină) a determinat reduceri semnificative statistic ale HbA1c comparativ cu placebo după 18 săptămâni de tratament (vezi Tabelul 11).

Tabelul 11 : Rezultatele la Săptămâna 18 pentru un Studiu Controlat cu Placebo pentru JARDIANCE în Combinație cu Insulină cu sau fără Metformină

în Timpul unei perioade de prelungire cu tratamentul timp de până la 52 de săptămâni, insulina ar putea fi ajustat pentru a realiza definite de glucoză nivelurile țintă., Modificarea HbA1c față de valoarea inițială s-a menținut de la 18 la 52 săptămâni, atât cu JARDIANCE 10 mg, cât și cu 25 mg. După 52 de săptămâni, JARDIANCE 10 mg sau 25 mg pe zi, a determinat statistic mai mare la sută reducere a greutății corporale comparativ cu placebo (p-value <0.0001). Modificarea medie a greutății corporale față de valoarea inițială a fost -1.95 kg pentru JARDIANCE 10 mg, și -2.04 kg pentru JARDIANCE 25 mg.

insuficiență renală

Un total de 738 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și un RFGe inițial mai mic de 90 mL/min și 1.,73 m2 au participat la un grup paralel randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pentru a evalua eficacitatea și siguranța JARDIANCE la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală. Procesul de populație format din 290 de pacienți cu insuficiență renală ușoară (eGFR 60 la mai puțin de 90 mL/min/1,73 m2), 374 pacienții cu insuficiență renală moderată (rfg 30 la mai puțin de 60 mL/min/1,73 m2), și 74 cu insuficiență renală severă (erfg mai mic de 30 mL/min/1,73 m2). Un număr total de 194 pacienți cu insuficiență renală moderată au avut o valoare inițială a RFGe de 30 până la mai puțin de 45 mL/min și 1.,73 m2 și 180 de pacienți o bază eGFR de 45 la mai puțin de 60 mL/min/1.73 m2.eficacitatea Jardiance 25 mg de scădere a glicemiei a scăzut odată cu scăderea funcției renale în intervalul ușor până la moderat. Puțin pătrat înseamnă Hb1Ac modificări la 24 de săptămâni au fost de -0,6%, -0.5%, și -0.2% pentru cei cu o bază eGFR de 60 la mai puțin de 90 mL/min/1.73 m2, 45 la mai puțin de 60 mL/min/1.73 m2, și 30 la mai puțin de 45 mL/min/1.73 m2, respectiv . Pentru placebo, modificările medii pătrate ale HbA1c la 24 săptămâni au fost de 0, 1%, -0, 1% și 0, 2% pentru pacienții cu RFGe inițial de 60 până la mai puțin de 90 mL/min și 1.,73 m2, 45 până la mai puțin de 60 mL/min și 1, 73 m2 și, respectiv, 30 până la mai puțin de 45 mL/min și 1, 73 m2.,

Table 12 : Results at Week 24 (LOCF) of Placebo-Controlled Study for JARDIANCE in Patients with Type 2 Diabetes and Renal Impairment

	Mild and Moderate Impairmentb
	JARDIANCE 25 mg
HbA1c
Number of patients	n=284
Comparison vs placebo (adjusted mean) (95% CI)	-0.5a (-0.6, -0.,4)
ap-value <0.0001 (HbA1c: model ANCOVA include valoarea inițială a HbA1c, tratament, funcția renală, și de fundal medicamente) beGFR 30 la mai puțin de 90 mL/min/1.73 m2 – Modificat intenția de a trata populației. Ultima observație din studiu (LOCF) a fost utilizată pentru a imputa datele lipsă în săptămâna 24. În săptămâna 24, 24,6% și 26,2% au fost imputate pacienților randomizați la JARDIANCE 25 mg, respectiv placebo.,

Pentru pacienții cu insuficiență renală severă, analizele de schimbări în HbA1c și GJ-a arătat nici un efect de tratament JARDIANCE 25 mg comparativ cu placebo .,

Cardiovascular Rezultate La Pacienții Cu Diabet Zaharat de Tip 2 Și Boli Cardiovasculare Aterosclerotice

efectul de JARDIANCE asupra riscului cardiovascular la pacienții adulți cu diabet zaharat de tip 2 și a stabilit, stabil, boli cardiovasculare aterosclerotice a fost evaluată în EMPA-REG REZULTATUL studiu, un studiu multicentric, multi-naționale, randomizat, dublu-orb, pe grupuri paralele proces., Studiul a comparat riscul de a se confrunta cu un adverse majore cardiovasculare eveniment (MACE) între JARDIANCE și placebo atunci când acestea au fost adăugate și utilizate concomitent cu standard de îngrijire, tratamente pentru diabet zaharat și boli cardiovasculare aterosclerotice. Medicamentele antidiabetice administrate concomitent urmau să fie menținute stabile în primele 12 săptămâni ale studiului. După aceea, terapiile antidiabetice și aterosclerotice ar putea fi ajustate, la discreția anchetatorilor, pentru a se asigura că participanții au fost tratați în conformitate cu îngrijirea standard pentru aceste boli.,un total de 7020 pacienți au fost tratați (JARDIANCE 10 mg = 2345; JARDIANCE 25 mg = 2342; placebo = 2333) și urmăriți pentru o perioadă mediană de 3, 1 ani. Aproximativ 72% din populația studiată era caucaziană, 22% era asiatică, iar 5% era de culoare. Vârsta medie a fost de 63 de ani și aproximativ 72% au fost bărbați.toți pacienții din studiu au avut la momentul inițial un control inadecvat al diabetului zaharat de tip 2 (HbA1c mai mare sau egal cu 7%). Valoarea medie a HbA1c la momentul inițial a fost de 8,1%, iar 57% dintre participanți au avut diabet mai mult de 10 ani., Aproximativ 31%, 22% și 20% au raportat investigatorilor antecedente de neuropatie, retinopatie și nefropatie, iar valoarea medie a RFGe a fost de 74 mL/min și 1,73 m2. La momentul inițial, pacienții au fost tratați cu unul (~30%) sau mai multe (~70%) medicamente antidiabetice, inclusiv metformină (74%), insulină (48%) și sulfoniluree (43%).

Toți pacienții au stabilit boli cardiovasculare aterosclerotice la bază inclusiv unul (82%) sau mai multe (18%) dintre următoarele; antecedente de boală coronariană (76%), accident vascular cerebral (23%) sau boala arterelor periferice (21%)., La momentul inițial, valoarea medie a tensiunii arteriale sistolice a fost de 136 mmHg, valoarea medie a tensiunii arteriale diastolice a fost de 76 mmHg, valoarea medie a LDL a fost de 86 mg/dL, valoarea medie a HDL a fost de 44 mg/dL, și albumină urinară de creatinină (RACU) a fost de 175 mg/g. La momentul inițial, aproximativ 81% dintre pacienți au fost tratați cu renină angiotensină, inhibitori de 65% cu beta-blocante, 43% cu diuretice, 77% cu statine, și 86% cu antiagregante plachetare (mai ales aspirina).criteriul final principal în ceea ce privește rezultatul EMPA-REG a fost timpul până la prima apariție a unui eveniment cardiac advers major (ECVM)., Un eveniment cardiac advers major a fost definit ca apariția fie a unui deces de cauză cardiovasculară, fie a unui infarct miocardic netatal (IM) sau a unui accident vascular cerebral netatal. Planul de analiză statistică a specificat în prealabil că dozele de 10 și 25 mg vor fi combinate. Un model de risc proporțional Cox a fost utilizat pentru a testa non-inferioritatea față de marja de risc pre-specificată de 1,3 pentru rata de risc a ECVM și superioritatea asupra ECVM dacă a fost demonstrată noninferioritatea. Eroarea de tip 1 a fost controlată pe parcursul testelor multiple utilizând o strategie de testare ierarhică.,

JARDIANCE a redus semnificativ riscul primei apariții a obiectivului primar compus de deces cardiovascular, infarct miocardic neletal sau accident vascular cerebral neletal (RR: 0,86; IÎ 95% 0,74, 0,99). Efectul tratamentului s-a datorat unei reduceri semnificative a riscului de deces cardiovascular la subiecții randomizați cu empagliflozin (RR: 0,62; IÎ 95% 0,49, 0,77), fără modificări ale riscului de infarct miocardic neletal sau accident vascular cerebral neletal (vezi Tabelul 13 și Figura 5 și 6). Rezultatele pentru dozele de empagliflozin de 10 mg și 25 mg au fost în concordanță cu rezultatele pentru grupurile de doze combinate.,

Tabelul 13 : Efect de Tratament pentru Principal Final de evaluare compus, și Componentsa

Figura 5 : Estimat Incidența Cumulativă de Prima BUZDUGAN

Figura 6 : Estimat Incidența Cumulativă de Deces Cardiovascular

eficacitate de JARDIANCE la deces de cauză cardiovasculară a fost în general în concordanță peste demografice majore și boli subgrupuri.

starea vitală a fost obținută pentru 99.,2% dintre subiecții din studiu. Un total de decese 463 au fost înregistrate în timpul procesului de rezultate EMPA-REG. Majoritatea acestor decese au fost clasificate drept decese cardiovasculare. La noncardiovascular decese au fost doar o mică proporție de decese, și au fost echilibrate între grupurile de tratament (2.1% la pacienții tratați cu JARDIANCE, și 2,4% dintre pacienții tratați cu placebo).