DMPK pre-arnm cu relația dintre CUG repeta dimensiunea și fenotip. DM1, distrofie miotonică tip 1; UTR, Regiune netradusă.,

corelații genotip–fenotip

în general, extinderile repetate ale CTG mai lungi se corelează cu o vârstă mai mică de debut și cu o boală mai severă (tabelul 1). Dimensiunea repetării CTG se corelează mai semnificativ cu vârsta de debut și severitatea bolii sub 400 de repetări CTG.14 15 O explicație pentru săraci corelație de fenotip cu repetare dimensiune de peste 400 repetă este că DMPK CTG trinucleotide repeta lungime mitotic este instabil la persoanele cu dz de tip 1. Această instabilitate duce la mozaicism somatic pentru dimensiunea expansiunii CTG.,16 corelația dintre dimensiunea repetării CTG observată într-un țesut (de exemplu, sânge) adesea nu se potrivește cu severitatea bolii și dimensiunea repetării CTG în alte organe (de exemplu, mușchi). Dimensiunea repetată este adesea stabilă în unele țesuturi postnatale (de exemplu, sânge), dar nu și în altele (de exemplu, mușchiul scheletic și cardiac). Instabilitatea somatică apare în țesuturile mitotice și post-mitotice, sugerând că este cauzată de modificări ale mecanismelor de reparare a ADN-ului. Nu există o corelație între mărimea repetițiilor CTG în mușchi și gradul de slăbiciune., În practica clinică, expansiunea CTG este măsurată în sânge și nu există nici un avantaj clinic suplimentar de măsurare a dimensiunii repetate în mușchi.

Non-testarea genetică

diagnosticul de dz de tip 1 se face de la testarea ADN-ului într-un individ care este din punct de vedere clinic suspectate de a fi DM1., Testarea non-moleculară a fost utilizată în trecut pentru a stabili diagnosticul de DM1, dar acum nu are niciun rol în realizarea diagnosticului în practica actuală. Este posibil ca pacienții să fi avut un EMG și, ocazional, o biopsie musculară și alte teste înainte ca diagnosticul să fie suspectat clinic. Prin urmare, este important să fim conștienți de caracteristicile acestor investigații la pacienții cu DM1. Trebuie subliniat faptul că nu există nicio indicație clinică pentru efectuarea unei biopsii musculare pentru a pune diagnosticul de DM1., Dacă caracteristicile clinice sugerează DM1, dar testarea Dm1genetică este negativă, atunci trebuie efectuată testarea DM2.electromiografia a fost cel mai util studiu de laborator înainte ca genetica să fie disponibilă. Combinația dintre descărcările miotonice și unitățile motorii care apar miopatic, predominant în mușchii distal și față, este foarte suspectă de DM1. Descărcările miotonice caracteristice apar ca explozii de potențiale repetitive la introducerea acului., Potențialele variază atât în amplitudine, cât și în frecvență, iar atunci când sunt redate pe un difuzor, ele seamănă cu sunetul unui avion cu elice de scufundare și se numesc potențiale „bombardier de scufundare” sau „motocicletă”. Descărcările miotonice electrice nu sunt de obicei observate în timpul copilăriei, dar alergările rapide ale descărcărilor cu o singură fibră care se apropie de modelul descărcărilor miotonice sunt sugestive pentru DM1.concentrația plasmatică a creatinkinazei poate fi ușor crescută la pacienții cu DM1, dar este adesea normală la persoanele asimptomatice.,biopsia musculară este extrem de anormală din punct de vedere histologic la pacienții afectați clinic. Caracteristicile includ variabilitatea în fibre dimensiune, fibroza, rânduri de interne nuclee, inel de fibre (orientarea myofibrils la 90° față de fibre), sarcoplasmic maselor, mai devreme de tipul I de fibre de atrofie și creșterea numărului de intrafusal fibre musculare.unii pacienți prezintă niveluri scăzute de imunoglobulină G.,testele funcției hepatice sunt crescute la până la 50% dintre pacienții cu etiologie necunoscută.17

caracteristici clinice

pacienții cu DM1 pot fi împărțiți în patru subtipuri principale pe baza prezentării lor clinice. Tabelul 1 rezumă aceste subtipuri.

dm1 Congenital

DM1 Congenital nu este o formă precoce severă a DM1 „clasic”, ci un fenotip clinic distinct, cu caracteristici clinice distincte (figura 2)., Dm1 Congenital prezintă adesea înainte de naștere ca polihidramnios și mișcări fetale reduse. După naștere, principalele caracteristici sunt slăbiciunea generalizată severă, hipotonia și compromisul respirator. Sugarii afectați au o buză superioară în formă de V inversată (denumită și „tentată” sau „în formă de pește”), care este caracteristică slăbiciunii faciale severe și îngreunează alăptarea. Mortalitatea cauzată de insuficiența respiratorie este ridicată. Eșecul de a prospera, picioarele clubului și dificultățile de hrănire sunt probleme comune, dar sugarii supraviețuitori se confruntă cu o îmbunătățire treptată a funcției motorii, pot înghiți și ventila independent., Etapele Cognitive și motorii sunt totuși întârziate și toți pacienții cu DM1 congenital dezvoltă dificultăți de învățare și necesită școlarizare cu nevoi speciale. Atrofia cerebrală și extinderea ventriculară sunt adesea prezente la naștere.18 19 copii cu DM1 congenital sunt capabili să meargă. Murdărirea fecală poate fi problematică. O miopatie progresivă și celelalte caracteristici observate în forma clasică a DM1 se pot dezvolta, deși acest lucru nu începe până la vârsta adultă timpurie și, de obicei, progresează lent.,20 de pacienți dezvoltă adesea probleme severe din cauza complicațiilor cardiorespiratorii în deceniile a treia și a patra.

debutul copilăriei DM1

diagnosticul DM1 al copilăriei este adesea ratat la adolescenții sau copiii afectați din cauza lipsei de probleme neurologice și a istoricului familial aparent negativ.21 spre deosebire de pacienții cu DM1 congenital, sexul părintelui nu influențează dezvoltarea DM1 cu debut în copilărie. Slăbiciunea facială este frecventă, dar fără aspectul caracteristic al buzei superioare „tentate” a formei congenitale., Dizartria și miotonia musculară a mâinii pot fi trăsături proeminente cu dezvoltarea motorie întârziată. Inteligența scăzută și alte probleme psihosociale sunt adesea principala problemă de management.22 există tot mai multe dovezi de anomalii de conducere precoce și de la vârsta de 10 ani electrocardiograme anuale și luarea în considerare a studiilor electrofiziologice ar trebui să facă parte din managementul de rutină.,

„Clasice” adult debutul dz de tip 1

distrofie Musculară

simptomul predominant în clasic DM 1 este distal slăbiciune musculară, ceea ce duce la dificultăți cu îndeplinirea sarcinilor care necesită bine dexteritate de mâini și de picioare, afectând în special glezna dorsiflexors. Caracteristice de facies este cauzată de slăbiciunea și pierde facial, levator palpebrae și musculatura masticatorie dând naștere la ptoza și tipic miopatice sau ‘topor’ aspectul (figurile 3-5). Flexorii gâtului și flexorii degetului/încheieturii mâinii sunt, de asemenea, implicați în mod obișnuit. Oftalmoplegia este descrisă, dar este rară., Slăbiciunea musculară progresează încet. O neuropatie periferică axonală poate crește slăbiciunea.23

Myotonia

Myotonia poate interfera cu activitățile zilnice, cum ar fi utilizarea uneltelor, echipamentelor de uz casnic sau a clanțelor. Handgrip miotonia și puterea poate îmbunătăți cu contracții repetate – „warm up fenomen”.28 fenomenul de încălzire poate îmbunătăți, de asemenea, producția de vorbire.29 miotonia poate fi de obicei provocată de percuția eminenței thenar cu un ciocan de tendon – „miotonia percuției”., Contracția menținută a ochilor sau a mâinilor— „închiderea ochilor” și miotonia „handgrip” —sunt mai puțin frecvente decât miotonia de percuție.cataracta subcapsulară posterioară se dezvoltă la majoritatea pacienților la un moment dat în boala lor.30 unii pacienți vor avea antecedente de cataractă la o vârstă fragedă, fără alte simptome și apoi pot dezvolta simptome musculare mai târziu în boala lor.tulburările de conducere și tahiaritmiile sunt frecvente în DM1 și contribuie semnificativ la morbiditatea și mortalitatea bolii.,31-34 histopatologia cardiacă demonstrează fibroza, în special a sistemului conductor și a nodului sinoatrial, hipertrofia miocitară și infiltrarea grasă.35 EM demonstrează benzi i proeminente și degenerare miofibrilară.într-un studiu de urmărire de 10 ani realizat de Mathieu et al26, a existat o mortalitate de 7, 3 ori mai mare în DM1 decât populația generală. Vârsta medie a decesului a fost de 53 de ani. A existat o corelație pozitivă între vârsta de debut și vârsta la deces. Treizeci la sută din decese s-au datorat complicațiilor cardiace, iar 40% s-au datorat complicațiilor respiratorii., Anomaliile cardiace au inclus moarte subită neașteptată, presupusă a fi cauzată de o aritmie malignă, disfuncție ventriculară stângă progresivă și boală cardiacă ischemică, deși nu există dovezi concludente de ateroscleroză precoce în DM1. Tahiaritmii, bradiaritmii și tulburări de conducere au fost comune, inclusiv un PR prelungit (40%) interval de un QRS larg (25%), susținută și fibrilație atrială paroxistică (25%) precum și monomorfe și polimorfe, tahicardie ventriculară și fibrilație ventriculară.,Groh et al36 au investigat moartea subită la pacienții cu DM1 și au constatat că o anomalie severă pe ECG (definită ca PR prelungit și/sau QRS, bloc cardiac de gradul doi/trei sau un ritm non-sinusal) și un diagnostic de tahiaritmie atrială au prezis moartea subită. Aproximativ 50% dintre pacienții cu moarte subită la care s-a putut face un electrodiagnostic au prezentat tahiaritmie ventriculară. Peste o urmărire de 5, 7 ani, 7% dintre pacienți au murit din cauza morții subite și 8% din cauza insuficienței respiratorii.,defectele de conducere și aritmiile pot apărea la o vârstă fragedă, când miopatia este relativ ușoară și se corelează slab cu dimensiunea de expansiune repetată CTG.31 prin urmare, poate exista un rol pentru screeningul genetic al copiilor asimptomatici ai pacienților afectați. Activitatea fizică precipită aritmia și, prin urmare, testarea exercițiilor cu ECG este uneori recomandată la pacienții tineri cu DM1 înainte de a se întreprinde sporturi intensive.Spre deosebire de aritmiile cardiace, cardiomiopatia reprezintă, mai puțin frecvent, o preocupare clinică majoră pentru pacienți.,38

sistemul nervos central

deficitele intelectuale minore sunt prezente la mulți pacienți, spre deosebire de DM1 cu debut congenital și al copilăriei, în care etapele cognitive sunt întârziate, iar problemele psihosociale sunt o problemă clinică mai mare. Inteligența pacienților cu DM1 clasic poate fi presupusă în mod incorect a fi redusă din cauza expresiei faciale, a tulburărilor de vorbire și a apatiei. Declinul cognitiv legat de vârstă a fost raportat la unii adulți.De asemenea, au fost raportate 39 40 trăsături de personalitate evitante, obsesiv–compulsive și pasiv–agresive.,41 42 episoadele Apnoeice nocturne sunt o manifestare comună și se datorează apneei obstructive și apneei centrale primare. Somnolența în timpul zilei este extrem de frecventă și poate fi legată de pierderea neuronilor serotoninergici în raphe dorsal și nucleul central superior al trunchiului cerebral.43-45 pacienți prezintă un răspuns anormal al ventilației centrale, fără hiperpneea obișnuită produsă de creșterea concentrației de dioxid de carbon., Acest lucru este asociat cu o sensibilitate anormală la barbiturice, morfină și alte medicamente care deprimă unitatea ventilatorie care contribuie la complicațiile respiratorii postoperatorii.colecistita și simptomele care se referă la funcția vezicii biliare sunt frecvente. Calculii biliari apar ca urmare a tonusului crescut al sfincterului vezicii biliare, iar colecistectomia are o morbiditate ridicată datorată complicațiilor respiratorii postoperatorii. Testele funcției hepatice sunt adesea crescute din motive necunoscute.,Peristaltismul scăzut în hipofaringe și esofagul proximal care duce la simptome disfagice este frecvent, dar mai puțin frecvent duce la hrănire parenterală. Pneumonia de aspirație este foarte frecventă, iar contribuția disfagiei, în contextul insuficienței respiratorii neuromusculare, are ca rezultat niveluri ridicate de morbiditate și mortalitate din cauza pneumoniei. Pacienții se plâng adesea de constipație și pot dezvolta pseudo-obstrucție și megacolon, care se poate datora fie miotoniei, fie pierderii musculare netede în intestin., La pacienți apar golirea gastrică lentă (28%), diareea (50%) și incontinența fecală ocazională (30%). Cel mai frecvent complex de simptome gastro-intestinale este similar cu sindromul intestinului iritabil. La 28% dintre pacienți, problemele gastrointestinale au apărut înainte de stabilirea diagnosticului de DM1 și 25% dintre pacienți consideră că cele mai grave simptome sunt legate de tractul gastro-intestinal. În general, povara simptomelor gastro-intestinale la pacienți a fost subrecunoscută.47 48

endocrinopatia

anomaliile Endocrine includ tulburări ale tiroidei, pancreasului, hipotalamusului și gonadelor., Atrofia testiculară, cu dispariția tubulilor seminiferi, duce la infertilitate la bărbați. Infertilitatea poate apărea la pacienții altfel asimptomatici.49 la femei, avortul obișnuit și neregulile menstruale sunt frecvente. Deși diabetul zaharat nu este mai frecvent în DM1 decât în populația generală, un test de toleranță la glucoză este adesea asociat cu niveluri anormal de ridicate de glucoză, în special la 3 ore în test, sugerând insensibilitatea la insulină., O supraproducție asociată de insulină se datorează rezistenței la insulină secundară îmbinării anormale a ARNm-ului receptorului de insulină cu o izoformă mai insensibilă la insulină.50-52

piele

pacienții, mai des bărbați decât femei, dezvoltă frecvent chelie frontală precoce. Pilomatrixomatele și epitelioamele pot apărea, în special pe scalp, și pot fi confundate cu chisturile sebacee.,Slăbiciunea și/sau miotonia diafragmei și susceptibilitatea la aspirație din cauza problemelor de înghițire cresc riscul compromisului respirator și al pneumoniei de aspirație, de obicei la persoanele cu boală avansată și dificultăți de înghițire.55

Psihiatrie

anxietatea și depresia sunt frecvente, iar calitatea vieții poate fi afectată grav.56 de pacienți au adesea apatie care poate fi confundată cu depresia semnificativă.,Femeile cu DM1 prezintă risc de complicații în timpul sarcinii, incluzând creșterea ratei avortului spontan, travaliul prelungit, reținerea placentei și hemoragia postpartum.58 59

anestezia generală

anestezia generală este asociată cu complicații semnificative în DM1. Acestea sunt de obicei respiratorii. Mathieu et al60 a constatat un risc de 10% de complicații postoperatorii datorate anesteziei generale, inclusiv depresie respiratorie prelungită cauzată de anestezice și pneumonie postoperatorie, în special după colecistectomie.,61

prognosticul DM1 clasic

Mai multe studii au evaluat durata de viață și mortalitatea în DM1 (tabelul 1).25 26 Cele mai frecvente cauze de deces au fost pneumonia/insuficiența respiratorie, bolile cardiovasculare, moartea subită/aritmia și neoplasmele. Die-Smulders et al25 au descoperit că 50% dintre pacienții adulți cu debut DM1 au fost legați parțial sau total de scaunul cu rotile cu puțin timp înainte de moarte.,Arsenault și colab.62 au investigat 102 pacienți cu DM1 cu între 50 și 200 de repetiții CTG și au constatat că majoritatea pacienților cu între 50 și 99 au fost asimptomatici, în afară de 38% care au avut cataractă. Miotonia, slăbiciunea și somnolența excesivă în timpul zilei au fost mult mai frecvente la pacienții cu între 100 și 200 de repetări CTG. Unii pacienți cu între 50 și 100 de repetări CTG pot dezvolta totuși DM1 sever, iar unii pacienți cu Între 300 și 500 de repetări CTG pot fi asimptomatici., Cel mai util motiv pentru detectarea mutației DM1 la acest grup de pacienți este adesea identificarea altor membri ai familiei afectați și facilitarea consilierii genetice.Neuropatologie neuronii din sistemul limbic și / sau trunchiul cerebral conțin încurcări neurofibrilare asociate cu tau în DM1 și DM2, sugerând un proces neuropatologic comun și o posibilă legătură cu caracteristicile SNC ale DM1, inclusiv apatie și somnolență.63 64

distrofia miotonică tip 2

DM2 a fost denumită anterior miopatie miotonică proximală și împărtășește multe dintre caracteristicile DM1.,65-68

DM2 este o boală autosomal dominantă cauzată de o mutație în ZNF9 gene pe cromozomul 3q21. ZNF9, gena care codifică proteina degetului de zinc 9, este singura genă cunoscută a fi asociată cu DM2. Primul intron în ZNF9 conține un complex repeta motiv (TG)n(TCTG)n(CCTG)n. Extinderea CCTG repeta cauze DM2.69 70 repeta de expansiune pentru DM2 este mult mai mare decât pentru dz de tip 1, variind de la 75 la peste 11000 repetă. Spre deosebire de DM1, Mărimea expansiunii ADN repetate nu se corelează cu vârsta de debut sau severitatea bolii în DM2. Anticiparea este mai puțin evidentă clinic în DM2., Nu a fost raportată o formă congenitală de DM2.

caracteristici clinice ale DM2

DM2 este o tulburare multisistemică caracterizată prin miotonie (90%) și slăbiciune musculară (82%). Debutul DM2 este de obicei în deceniul al treilea, cel mai frecvent simptom prezent fiind slăbiciunea musculară, deși miotonia în primul deceniu a fost raportată.65 66 pacienții cu DM2 prezintă frecvent dureri musculare proeminente, rigiditate și oboseală în comparație cu DM1 (tabelul 2), deși durerea musculară poate fi subestimată la DM1., Slăbiciunea afectează de obicei mușchii proximali, inclusiv gâtul, extensia cotului și flexorii șoldului în comparație cu DM1 timpuriu, care inițial tinde să afecteze mușchii distal ai membrelor superioare.,65

Alte caracteristici clinice includ defecte de conducere cardiacă (19%), cataractei subcapsulare posterioare (36-78%, în creștere cu vârsta) și modificări endocrine, inclusiv insulină insensibilitate (25-75%, în creștere cu vârsta) și insuficiență testiculară (29-65%)., Diabetul zaharat de tip 2 poate fi mai frecvent în DM2 decât în DM1. Manifestările Cognitive în DM2 includ probleme cu organizarea, concentrarea și găsirea cuvintelor și somnolență excesivă în timpul zilei. Anomaliile de conducere sunt mai frecvente în DM1 decât DM2, dar screeningul cardiac este încă necesar, deoarece riscul cardiac absolut în DM2 nu este pe deplin înțeles. Tabelul 2 compară principalele caracteristici ale DM1 și DM2.

prognosticul DM2

DM2 este o boală mai ușoară din punct de vedere clinic decât DM1., Pacienții cu DM2 necesită mai puțin frecvent dispozitive de asistență (bastoane, pietoni, scaune cu rotile, scutere) decât cei cu DM1, deși întâmpină dificultăți din ce în ce mai mari în urcarea scărilor pe măsură ce boala progresează.