Seasonale® (levonorgestrel 0.15 mg/ethinyl estradiol 0.03 mg)Extended-Cycle Oral Contraception

Volume VII, Number 2 | September/October 2005
Amy Decker, Pharm.D., Candidat

a Reveni la Farmacoterapie Actualizare Index

Introducere

Convenționale contraceptive orale (OC) conține 21 de zile de pastile active, urmat de 7 hormon-zile libere. Ciclul de 28 de zile OC a fost conceput pentru a imita menstruația naturală, în speranța de a obține acceptarea de la medici, populația generală și Biserica, când contracepția orală era încă o idee nouă. Este o concepție greșită comună că ciclul de 28 de zile este necesar., Menstruația indusă de pilule nu apare prin același mecanism ca menstruația naturală. Ciclul menstrual al unei femei începe cu o creștere a estrogenului. Estrogenul provoacă o acumulare a mucoasei endometrului în uter, pregătind femeia pentru sarcină. Estrogenul stimulează, de asemenea, hormonul luteinizant care, împreună cu hormonul de stimulare a foliculului, ajută la pregătirea și declanșarea eliberării unui ovul din ovar. Progesteronul este produs din oul eliberat și continuă să îngroșească mucoasa endometrului pentru sarcină. Dacă nu are loc fertilizarea, producția de progesteron se diminuează., Căptușeala endometrului este apoi vărsată din cauza scăderii progesteronului. Cu toate acestea, atunci când o femeie ia OC, hormonii sunt menținuți la un nivel constant. Deoarece nu există nici o creștere în hormoni, există puțin acumularea de o garnitură de endometru. Menstruația care rezultă cu OC este pur și simplu un mecanism de retragere a hormonilor și, prin urmare, nu este necesar din punct de vedere clinic. Pe baza acestui concept, Duramed Pharmaceuticals a dezvoltat Seasonale®, un OC cu ciclu extins. Seasonale® conține 84 de zile de pastile active urmate de 7 zile fără hormoni., Aceasta diferă de alte „ciclu continuu” OC care modifică un OC convențional de 28 de zile sărind peste pastilele fără hormoni și continuând cu un nou pachet de pastile active. Atât ciclul extins, cât și ciclul continuu OC permit unei femei să experimenteze doar patru cicluri menstruale pe an față de numărul normal, 12.multe femei sunt sceptice cu privire la modificarea ciclului menstrual fără să-și dea seama că stilul de viață de astăzi modifică deja acest ciclu., La începutul secolului, menstruația lunară a fost suprimată de sarcini anterioare și mai frecvente, durate mai lungi de alăptare și menopauză anterioară. Aceste femei au avut o medie de 160 de menstruații în timpul vieții lor, comparativ cu media de astăzi de aproximativ 450. Rezultatele dintr-o serie de studii verifică dacă nu este necesar ca menstruația să apară lunar și, de fapt, poate fi un beneficiu pentru sănătate pentru a reduce numărul de menstruații pe care o femeie le are pe an. Beneficiile includ confortul, îmbunătățirea disconfortului, reducerea riscului de cancer (de exemplu, endometrial), prevenirea complicațiilor care apar din alte comorbidități și ameliorarea durerii cauzate de endometrioză. Seasonale® este primul produs oral de pe piață care poate reduce numărul de menstruații pe care o femeie le experimentează pe an. Alte produse, cum ar fi Depo-Provera® (progestogen injectabil) și Norplant® (levonorgestrel implantabil) pot determina o scădere a menstruației, dar nu oferă confortul unei tablete orale.Seasonale ® conține levonorgestrel 0,15 mg / etinilestradiol 0.,03 și este similar cu Levlen®, Levora®, Nordette®, și Portia®. Este un compus monofazic, ceea ce înseamnă că doza de hormoni rămâne consistentă pe parcursul întregului ciclu comparativ cu OC bifazic și trifazic, în care doza de hormon se modifică pe baza fiecărei săptămâni a ciclului lunar. Seasonale ® previne sarcina prin suprimarea hormonilor gonadotropinici, ceea ce duce la inhibarea ovulației. În plus, există o creștere a producției de mucus cervical și modificări ale mucoasei endometriale care scad capacitatea de implantare.,

Selectat Studiile Clinice

Continuă-OC: Loudon si colegii sai au efectuat primul studiu prospectiv privind utilizarea extinsă a ciclului OC în 107 femei cu vârste cuprinse între 18 și 45 de ani, folosind 2,5 mg lynoestrenol/0,05 mg etinilestradiol (Minilyn®, nu este disponibil în SUA). Comprimatul a fost luat zilnic timp de 84 de zile, urmat de un interval de 6 zile fără hormoni pentru a permite sângerarea de întrerupere. Obiectivele finale principale au constat în satisfacția pacientului, controlul ciclului definit de numărul de zile de sângerare și siguranța definită de evenimentele adverse., Nu a fost definită diferența dintre sângerare ușoară și descoperire. În primul ciclu de 3 luni, 24% dintre femei au raportat spotting și 3% au raportat sângerări descoperite. În cel de-al doilea ciclu de 3 luni, 16% dintre femei au raportat spotting și 3% au raportat sângerări descoperite. Al treilea ciclu de 3 luni a raportat 10% spotting și 1% sângerare descoperire. Ultimul ciclu de 3 luni a raportat că 4% dintre femei au prezentat sângerare ușoară, fără a fi raportate sângerări descoperite. Evenimentele Adverse au inclus creșterea în greutate (46%), dureri de cap (11%) și disconfort mamar (13%)., Autorii au concluzionat că multe femei au aprobat utilizarea unui OC care a scăzut numărul de cicluri menstruale. Controlul ciclului a fost realizat aproape complet prin cel de-al patrulea ciclu de 3 luni al OC. Creșterea în greutate și sensibilitatea sânilor au fost principalele efecte secundare.Miller și colegii au efectuat un studiu randomizat, controlat la 53 de femei cu vârste cuprinse între 18 și 45 de ani pentru a compara un ciclu convențional de 28 de zile OC (0,3 mg norgestrel/0,03 mg etinilestradiol) și un ciclu extins de 49 de zile OC în ceea ce privește modelele de sângerare, simptomele și satisfacția metodei., Spotting a fost definit ca orice descărcare vaginală sângeroasă care nu necesită protecție sanitară. Au fost semnificativ mai puține zile de sângerare între grupurile de ciclu de 28 de zile și cele de 49 de zile, 53, 5 zile și, respectiv, 27, 3 zile (p<0, 001). Nu a existat o diferență semnificativă între cele două grupuri în ceea ce privește numărul de zile de spotting. Evenimentele Adverse au fost similare între cele două grupuri, cu excepția unei scăderi semnificative a cefaleei și a oboselii în grupul cu ciclu de 49 de zile., Autorii au concluzionat că ciclul de 49 de zile OC a dus la mai puține zile de sângerare și nici o creștere a zilelor de spotting. La încheierea studiului, 52,4% dintre femeile din grupul OC cu ciclu extins au aprobat continuarea acestui regim.Miller și colegii au efectuat un studiu randomizat, paralel, la 79 de femei cu vârste cuprinse între 18 și 45 de ani pentru a determina dacă amenoreea a fost posibilă cu o doză mică monofazică OC. Femeile au fost randomizate pentru a lua fie 0, 1 mg levonorgestrel / 0, 02 mg etinilestradiol (Alesse®) zilnic timp de 336 de zile, fie zilnic timp de 21 de zile, urmate de 7 zile de placebo timp de 12 cicluri., Evenimentele de sângerare au fost definite utilizând Suvisaari și adaptarea colegilor din analiza modelului de sângerare al Organizației Mondiale a sănătății. În timpul ciclurilor 1 până la 3, 68% dintre pacienții cu OC cu ciclu continuu au raportat amenoree sau sângerări rare. Acest număr a crescut la 88% în timpul ciclurilor 10 până la 12. Numărul de zile de sângerare/spotting a crescut inițial în grupul de tratament continuu cu OC, dar a scăzut după primele 21 de zile. Evenimentele Adverse, inclusiv modificările tensiunii arteriale, hemoglobinei și greutății, au fost similare în cele două grupuri., Autorii au concluzionat că OC continuă este eficientă în producerea amenoreei fără evenimente adverse semnificative.

Seasonale®: Anderson si colegii sai au efectuat un studiu randomizat, paralel, studiu multicentric în 682 femei cu vârste cuprinse între 18 și 40 ani pentru a evalua siguranța și eficacitatea Seasonale®, comparativ cu Nordette-28®, un convenționale ciclu de 28 de zile OC. Ambele OC conțin 0, 15 mg levonorgestrel / 0, 03 mg etinilestradiol. Siguranța a fost evaluată prin raportări de evenimente adverse, în timp ce eficacitatea a fost măsurată prin eșec în prevenirea sarcinii., Sângerarea a fost definită ca pierdere de sânge vaginal care a necesitat utilizarea protecției sanitare. Spotting a fost definit ca pierderea de sânge vaginal, care nu a necesitat utilizarea de protecție sanitară. Prevenirea sarcinii a fost evaluată prin rata cumulativă a sarcinii la 52 de săptămâni, utilizând intervale de 4 săptămâni pentru ciclul convențional OC și intervale de 91 de zile pentru ciclul extins OC. Pacienții au primit fie 13 cicluri de 28 de zile Nordette®, fie patru cicluri de 91 de zile de Seasonale®. Evenimentele Adverse au fost similare între cele două grupuri.

femeile care au luat Seasonale® au raportat o incidență mai mică a cefaleei (21% vs., 28%), dar mai multe evenimente de sângerare/spotting (21% față de 3%) decât femeile de pe Nordette-28®. În al patrulea ciclu de 3 luni, evenimentele de sângerare/spotting au fost comparabile cu cele ale OCC convenționale. Trei sarcini au fost considerate eșec de metodă, una în grupul cu ciclu extins și două în grupul cu ciclu convențional. Ratele cumulative de sarcină între cele două grupuri au fost de 0,55 la 100 de femei pentru Seasonale® față de 1.45 la 100 de femei pentru Nordette-28®. Autorii au concluzionat că Seasonale® este o opțiune sigură și eficientă pentru acele femei care consideră OC.,pe baza acestor studii, se poate concluziona că un ciclu continuu OC permite semnificativ mai puține zile de sângerare decât un ciclu convențional OC. OC cu ciclu continuu este similar cu OC cu ciclu convențional în ceea ce privește prevenirea sarcinii și a evenimentelor adverse. Cea mai mare plângere cu OC cu ciclu continuu a fost o creștere inițială a sângerării descoperite în primele câteva luni. În fiecare dintre aceste studii, hemoragia progresivă la OC cu ciclu extins a scăzut și a fost comparabilă cu OC cu ciclul convențional până la al patrulea ciclu de 3 luni.,cu o cunoscute sau suspectate sarcinii, antecedente de tulburări tromboembolice, boli de inima valvulara cu trombogenic complicatii, cerebrovasculare sau coronariene, hipertensiune arterială necontrolată, diabet zaharat cu complicații vasculare, sângerări vaginale anormale, istoria carcinom de endometru, sân, sau de ficat, suspectat de estrogen-dependente neoplazie, migrene cu simptome neurologice focale, icter în timpul sarcinii sau înainte de utilizarea pilula, fumatori (>15 tigari/zi) >35 de ani, și hipersensibilitate la orice component al acestui produs.,acest produs, împreună cu toate celelalte OC, nu protejează împotriva infecțiilor cu HIV sau a altor boli cu transmitere sexuală. Se recomandă prudență la pacienții cu afecțiuni care pot fi agravate de migrene, depresie sau retenție de lichide. Aceste contraindicații sunt similare între toate OC.

farmacocinetică și interacțiuni medicamentoase

levonorgestrelul este un substrat major al citocromului P450 (CYP) 3A4. Etinilestradiolul este un substrat major al CYP 3A4 și inhibă slab enzimele CYP 1A2, 2B6, 2C19 și 3A4. Antibiotice (de ex.,, tetraciclină și ampicilina), anticonvulsivante, aminoglutetimid (Cytadren®), griseofulvina (Grifulvin®), nevirapina (Viramune®), și rifampicina poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale. O creștere sau scădere a concentrațiilor plasmatice de estrogen și progestin poate fi observată la anticoagulante și la unii inhibitori de protează anti-HIV. Sunătoarea poate scădea concentrațiile de steroizi contraceptivi printr-o interacțiune cu CYP 3A4. Pacienții trebuie să evite utilizarea concomitentă a cohosh negru, dong quai, trifoi roșu, saw palmetto și ginseng, toate acestea au propus activitate estrogenică., Co-administration with acetaminophen, itraconazole (Sporanox®), ketoconazole (Nizoral®), atorvastatin (Lipitor®), and ascorbic acid may increase plasma hormone levels of ethinyl estradiol. Ethinyl estradiol may inhibit the metabolism of theophylline, prednisolone, selegiline (Eldepryl®), tricyclic antidepressants (e.g., amitriptyline , imipramine , and nortriptyline ), and cyclosporine (Neoral® and Sandimmune®) while increasing the clearance of temazepam (Restoril®), morphine, clofibric acid, and salicylic acid.,

Reactii Adverse

Cele mai grave efecte adverse asociate cu Seasonale® includ un risc crescut de tromboflebită, embolie pulmonară, tromboembolism arterial, tromboză cerebrală, hemoragie cerebrală, infarct miocardic, hipertensiune arterială, adenoamelor hepatice și vezicii biliare. Reacții adverse frecvente includ sângerare descoperire și spotting, dureri de cap, greață și sensibilitate de sân.

sarcina/alăptarea

toate OC sunt clasificate ca sarcină – categoria de risc X., Studiile au demonstrat malformații fetale la mamele care utilizează OC, precum și riscul de malformații fetale depășește orice beneficiu al utilizării medicamentelor. Scăderea producției de lapte, scurtarea duratei lactației, scăderea creșterii în greutate a sugarului și scăderea compoziției conținutului de azot și proteine din lapte au fost asociate cu OC. Estrogenii și progestinele se încrucișează în laptele matern, dar există puține rapoarte despre evenimente adverse. Academia Americană de Pediatrie afirmă că combinația OC este compatibilă cu alăptarea.,

dozarea

Seasonale® trebuie începută în duminica după debutul menstruației. Un comprimat activ roz este luat la un interval de timp constant timp de 84 de zile consecutive, urmat de un comprimat placebo alb zilnic timp de 7 zile. Controlul nașterilor de rezervă trebuie utilizat în primele 7 zile după inițierea Seasonale®. Dacă o pastilă roz este ratată, aceasta trebuie luată imediat ce este amintită și apoi programul regulat trebuie reluat., Dacă două pastile roz sunt ratate, două pastile trebuie luate în ziua amintită și două pastile trebuie luate în ziua următoare, apoi reluați programul regulat. Protecția alternativă împotriva sarcinii trebuie utilizată în cele 7 zile de la lipsa celor două pastile. Dacă lipsesc trei sau mai multe pastile roz, pastilele ratate ar trebui aruncate și programul regulat ar trebui reluat. Nu va exista protecție împotriva sarcinii în acest timp. Trebuie utilizată o protecție alternativă în oricare dintre zilele în care a fost ratată o pastilă și timp de 7 zile după aceea., Dacă oricare dintre pastilele inactive albe este ratată, aruncați pastilele pierdute și reluați programul regulat. În acest timp nu este necesară o protecție alternativă.

Cost

costul Seasonale® față de OC convențional de 28 de zile este descris în tabelul 1.

Tabel 1: Comparație a Costurilor

*Conține 0,03 mg etinilestradiol/levonorgestrel 0,15 mg
† Conține progesteron
‡ produs Generic
Cost adaptat la www.drugstore.com. Accesat: 1/15/2004.

rezumat

ciclul continuu OC nu este un concept nou., Primul studiu care a comparat un ciclu hormonal mai lung cu ciclul convențional de 28 de zile a fost finalizat în 1977. În urma acestui studiu, femeile au fost rugate să comenteze impresia lor despre ciclul continuu OC. Cele mai frecvente rezerve au inclus îngrijorarea sarcinii fără menstruație, teama că menstruația nu se va relua după întreruperea OC, teama de un posibil risc crescut de cancer și îngrijorarea reală că acestea interferează cu procesul natural al menstruației. Odată cu acceptarea crescută a OC astăzi, studiile se concentrează din nou pe OC cu ciclu continuu., Acum se înțelege clar că nu este nevoie de un ciclu menstrual de 28 de zile. Majoritatea femeilor au revenit la un ciclu normal de menstruație în decurs de un an după întreruperea ciclului continuu OC. Cu Seasonale®, doar una din 456 de femei a rămas însărcinată din cauza eșecului metodei în timpul ciclului extins OC. Seasonale® are multe avantaje, inclusiv confort, mai puține vizite la farmacie, mai puțini bani cheltuiți pentru Protecția sanitară și îmbunătățirea calității vieții. Seasonale® oferă un beneficiu crescut în populațiile speciale de pacienți, cum ar fi personalul militar, sportivii și persoanele cu handicap mental., Este de remarcat faptul că nu sunt disponibile rezultate pe termen lung (peste un an) în ceea ce privește evenimentele adverse și siguranța. De asemenea, nu există rezultate definitive disponibile cu privire la efectele pe care oc cu ciclu extins le are asupra riscului de cancer sau prevenirea/ameliorarea simptomelor legate de sindromul premenstual. La aceste întrebări se va răspunde pe măsură ce utilizarea ciclului extins OC crește. Seasonale® este doar primul pas în îmbunătățirea calității vieții în ceea ce privește ciclul menstruației.nu există nici un ciclu extins OC, inclusiv Seasonale®, pe Cleveland Clinic Foundation Formulary de medicamente acceptate., Clinica Cleveland are în prezent două OC pe Formulary, Demulen® și Ovral®, prin urmare, acestea sunt singurele OC stocate în farmacia spitalului spitalicesc.