DISCUSSIONE
La presentazione, l’esame e i risultati dei test clinici del paziente sono classici per un attacco di porfiria acuta.
Le porfirie sono un gruppo di malattie ereditarie causate da carenza di enzimi della via sintetica eme (figura), con conseguente accumulo di porfirine e dei loro precursori.1 Le porfirie si dividono in porfirie epatiche acute e porfirie eritropoietiche., Le porfirie epatiche acute sono più rilevanti per i neurologi a causa delle loro manifestazioni neurologiche, mentre le porfirie eritropoietiche non causano sintomi neurologici.1 Le porfirie epatiche acute includono ADP (ALA dehydratase deficiency porfyria), AIP, HCP (coproporfiria ereditaria) e VP (porfiria variegata) (figura).1 La porfiria acuta più comune è l’AIP, una malattia autosomica dominante con bassa penetranza (stimata tra il 10% e il 50%).,2,3 Gli individui che manifestano sintomi in genere lo fanno dopo un “secondo colpo”, come un trigger ambientale (alcuni farmaci, stress, cambiamenti ormonali e fame) o altri fattori sconosciuti.1,2 Il nostro paziente aveva iniziato a usare la contraccezione orale circa un mese prima dell’insorgenza dei sintomi addominali, un possibile innesco per l’attacco.
Il primo passo nella sintesi dell’eme è la sintesi dell’acido δ-aminolevulinico (ALA) dal succinil coenzima A e glicina., ALA viene poi metabolizzato in porfobilinogeno (PBG) da ALA disidratasi (ALAD). Mutazioni in ALAD causano porfiria da deficit di ALA disidratasi (ADP), una condizione eccezionalmente rara. PBG viene poi convertito in idrossimetilbilano (HMB) da HMB sintasi (HMBS). Le mutazioni in HMBS causano la porfiria intermittente acuta (AIP), la porfiria epatica acuta più comune. Si noti che HMBS è anche noto come PBG deaminasi. ALA e PBG si accumulano durante gli attacchi acuti di AIP., L’altro porfirie epatiche acute sono la coproporfiria ereditaria (HCP), che è causata da mutazioni nel CPOX (CPG ossidasi, l’enzima che catalizza la formazione di PPG IX dal CPG III), e la porfiria variegata (VP), che è causata da mutazioni nel PPOX (PPG ossidasi, l’enzima che catalizza la formazione di PP IX da PPG IX). Le mutazioni negli altri enzimi che fanno parte della via sintetica dell’eme causano porfirie eritropoietiche e non sono rappresentate qui. Si noti che l’eme agisce come un feedback negativo diretto sulla formazione di ALA., CPG = coproporfirinogeno; PP = protoporfirina; PPG = protoporfirinogeno; UPG = uroporfirinogeno.
Le manifestazioni neurologiche delle porfirie epatiche acute sono dovute ad aumenti acuti della concentrazione dei precursori eme ALA (acido δ-aminolevulinico) e PBG (porfobilinogeno) (figura). La neuropatia tipica è un’assonopatia motoria acuta o subacuta che colpisce prevalentemente i muscoli prossimali e generalmente peggiore nelle braccia rispetto alle gambe.1 Il coinvolgimento massimo è di solito raggiunto entro 4 settimane dall’insorgenza dei sintomi., I nervi cranici sono coinvolti in circa il 75% dei casi. La debolezza muscolare ventilatoria è comune. I sintomi sensoriali sono riportati in circa il 60% dei pazienti in un “tronco da bagno” prossimale o in un modello di “calza e guanto”. I sintomi di debolezza sono solitamente preceduti da episodi di dolore addominale secondari alla neuropatia autonomica.1 Nausea, vomito, stitichezza e diarrea possono essere causati da gastroparesi e pseudo-ostruzione secondaria alla neuropatia autonomica splancnica., Altri sintomi di disfunzione autonomica includono tachicardia, ipertensione o ipotensione posturale, ritenzione urinaria e diaforesi. Il coinvolgimento del SNC si manifesta come un ampio spettro di sintomi psichiatrici, che includono irritabilità, depressione, allucinazioni e delirio. Quando i sintomi psichiatrici dominano una presentazione acuta, la diagnosi errata è comune.Sono anche possibili 4 Convulsioni.5 Le manifestazioni di HCP e VP possono anche includere lesioni dermatologiche fotosensibili, che non sono presenti in ADP e AIP., Lo scolorimento delle urine in caso di esposizione alla luce è comune ed è dovuto all’aumento delle porfirine urinarie.
La neuropatia porfirica può imitare altre neuropatie acute, in particolare quando i sintomi addominali sono minori o assenti.5 Indizi clinici per la presenza di porfiria acuta includono la distribuzione della debolezza (con predilezione dei muscoli del braccio prossimale inizialmente, piuttosto che ascendente debolezza come in GBS), la storia di attacchi ricorrenti, e la presenza di sintomi psichiatrici associati e urine scolorite. L’esame del CSF può essere normale o dimostrare proteine elevate senza pleocitosi., I riflessi tendinei profondi possono essere normali o depressi. Gli studi di conduzione nervosa possono essere normali o mostrare un modello di neuropatia assonale predominante motoria senza caratteristiche demielinizzanti.6 EMG mostra denervazione irregolare e cambiamenti di reinnervazione cronica.6
Le porfirie possono essere diagnosticate misurando i livelli urinari di ALA e PBG, che vengono aumentati durante un attacco acuto.7 Un test qualitativo può essere eseguito per primo, ma deve essere seguito da misurazioni quantitative eseguite dopo una raccolta di urina di 24 ore., La raccolta delle urine per l’analisi quantitativa deve essere protetta dalla luce, refrigerata e inviata a un laboratorio con particolare esperienza nella diagnosi della porfiria. Il test genetico deve essere eseguito per confermare la diagnosi.7 Il fenotipo delle porfirie acute varia anche all’interno delle famiglie e la penetranza è bassa.2,3 Tuttavia, la conoscenza della mutazione consente lo screening di membri della famiglia asintomatici a rischio, un importante problema di gestione perché la diagnosi precoce e la conoscenza dei fattori precipitanti possono aiutare a diminuire la morbilità della malattia.,7
La gestione di un episodio acuto include l’arresto dei trigger di attacco, la terapia di supporto e la downregulation della via sintetica dell’eme.8 L’elenco dei farmaci che possono indurre un attacco porfirico è ampio e può essere trovato su alcuni siti Web dedicati.9, -12 Terapia di supporto comprende la gestione di complicanze come iponatriemia, ipertensione, tachicardia, dolore e convulsioni.8 La downregulation della via sintetica di heme è compiuta dal carico del carboidrato (perché il glucosio inibisce la sintesi di ALA) e/o la somministrazione di ematina.,8 L’ematina reintegra il pool di eme impoverito e fornisce un feedback negativo sulla via sintetica dell’eme, riducendo così la produzione dei precursori della porfirina. L’uso di un braccialetto di allarme medico dovrebbe essere considerato per prevenire la futura somministrazione di farmaci potenzialmente tossici. Con la diagnosi ed il trattamento rapidi, la maggior parte dei pazienti guarisce dalla neuropatia acuta, con una piccola percentuale che sviluppa una neuropatia cronica, ma le complicazioni serie possono accadere con gestione ritardata.,2,13 Il nostro paziente è stato trasferito in un ospedale di riabilitazione acuta e sottoposto a riabilitazione multidisciplinare per un periodo di 3 settimane. Alla dimissione, era in grado di camminare in modo indipendente, ma ancora richiesto aiuto con le attività di vita quotidiana secondaria a bilaterale prossimale debolezza degli arti superiori. Il paziente si è quindi spostato fuori dallo stato e il follow-up a lungo termine non è disponibile.