MHC loci são alguns dos loci codificadores mais variáveis geneticamente nos mamíferos, e os loci HLA humanos não são excepções. Apesar do fato de que a população humana passou por uma constrição várias vezes durante sua história que era capaz de consertar muitos loci, o loci HLA parece ter sobrevivido a tal constrição com uma grande variedade. Dos 9 loci mencionados acima, a maioria manteve uma dúzia ou mais alelos-grupos para cada locus, muito mais variação preservada do que a grande maioria dos loci humanos., Isto é consistente com um coeficiente de seleção heterozigótico ou de equilíbrio para estes loci. Além disso, alguns HLA loci estão entre as regiões de codificação mais em rápida evolução no genoma humano. Um mecanismo de diversificação tem sido observado no estudo de tribos amazônicas da América do Sul que parecem ter sofrido intensa conversão genética entre dialectos variáveis e loci dentro de cada classe de genes HLA. Menos frequentemente, recombinações produtivas de longo alcance através de genes HLA têm sido notadas produzindo genes quiméricos.

6 loci têm mais de 100 alelos que foram detectados na população humana., Destas, as mais variáveis são HLA B e HLA DRB1. A partir de 2012, o número de alelos que foram determinados está listado no quadro abaixo. Para interpretar esta tabela, é necessário considerar que um alelo é uma variante da sequência nucleótida (DNA) em um locus, tal que cada Alelo difere de todos os outros alelos em pelo menos uma posição (polimorfismo nucleótido único, SNP). A maioria destas alterações resulta numa alteração nas sequências de aminoácidos que resultam em diferenças funcionais ligeiras a importantes na proteína.existem questões que limitam esta variação., Certos alelos como DQA1 * 05: 01 e DQA1 * 05: 05 codificam proteínas com produtos transformados identicamente. Outros alelos como DQB1*0201 e dqb1*0202 produzem proteínas funcionalmente similares. Para a classe II (DR, DP e DQ), as variantes de aminoácidos dentro da fenda de ligação peptídica do receptor tendem a produzir moléculas com diferentes capacidades de ligação.,

no Entanto, o gene freqüências dos alelos mais comuns (>5%) de HLA-A, -B, -C e HLA-DPA1, -DPB1, -DQA1, -DQB1, e -DRB1 da América do Sul têm sido relatados desde a digitação e o sequenciamento realizado em estudos de diversidade genética e de casos e controles. Além disso, foram compiladas informações sobre as frequências dos alelos dos genes HLA-I e HLA-II para a população europeia. Em ambos os casos, a distribuição de frequências alélicas revela uma variação regional relacionada com a história das populações.,inor Antigens HLA E 27 HLA F 31 HLA G 61

Number of variant alleles at class II loci (DM, DO, DP, DQ, and DR):

Sequence feature variant type (SFVT)Edit

The large extent of variability in HLA genes poses significant challenges in investigating the role of HLA genetic variations in diseases., Estudos de associação de doenças tipicamente tratam cada Alelo HLA como uma única unidade completa, que não ilumina as partes da molécula associada à doença. Karp D. R. et al. descreve uma nova abordagem do tipo variante de sequência (SFVT) para a análise genética HLA que categoriza as proteínas HLA em características de sequência menor biologicamente relevantes (SFs), e seus tipos variantes (VTs). As características da sequência são combinações de locais de aminoácidos definidos com base em informações estruturais (por exemplo, beta-sheet 1), informações funcionais (por exemplo, ligação do antigénio péptido) e polimorfismo., Estas características de sequência podem ser sobrepostas e contínuas ou descontínuas na sequência linear. Tipos variantes para cada característica de sequência são definidos com base em todos os polimorfismos conhecidos no HLA locus sendo descrito. A categorização SFVT do HLA é aplicada na análise de associação genética para que os efeitos e papéis dos epítopos compartilhados por vários alelos HLA possam ser identificados. Características da sequência e seus tipos variantes foram descritos para todas as proteínas HLA clássicas; O repositório Internacional de SFVTs HLA será mantido na base de dados IMGT/HLA., Uma ferramenta para converter HLA alleles em seu componente SFVTs pode ser encontrada no site Immport (Immunology Database and Analysis Portal).

alelesedit comum, bem documentado e raro

embora o número de alelos individuais de HLA que foram identificados seja grande, aproximadamente 40% destes alelos parecem ser únicos, tendo sido identificados apenas em indivíduos individuais. Cerca de um terço dos alelos foram relatados mais de três vezes em indivíduos não relacionados., Devido a esta variação na taxa a que de alelos individuais HLA são detectados, foram feitas tentativas para categorizar alelos em cada locus HLA expresso em termos de sua prevalência. O resultado é um catálogo de HLA alelos comuns e bem documentados, e um catálogo de HLA alelos raros e muito raros.

os alelos HLA comuns são definidos como tendo sido observados com uma frequência de, pelo menos, 0, 001 em populações de referência de, pelo menos, 1500 indivíduos., Bem-documentado alelos de HLA foram originalmente definidos como tendo sido relatado, pelo menos, três vezes em indivíduos não aparentados, e agora são definidos como tendo sido detectado pelo menos cinco vezes em indivíduos não aparentados, através da aplicação de uma seqüência de tipagem (SBT) método, ou, pelo menos, três vezes através de uma SBT método e em um determinado haplótipo em indivíduos não aparentados. Alelos raros são definidos como aqueles que foram relatados uma a quatro vezes, e alelos muito raros como aqueles relatados apenas uma vez.,

Tabela dos alelos HLA em cada prevalência categoryEdit

Enquanto o atual CWD e raros ou muito raros denominações foram desenvolvidos utilizando diferentes conjuntos de dados e diferentes versões do IMGT/HLA de Banco de dados, a fração aproximada de alelos em cada locus HLA em cada categoria é mostrada abaixo.

Examining HLA typesEdit

Serotype and allele namesEdit

there are two parallel systems of nomenclature that are applied to HLA. O primeiro, e mais antigo, sistema é baseado no reconhecimento serológico (com base em anticorpos)., Neste sistema, antigénios foram eventualmente atribuídos letras e números (por exemplo, HLA-B27 ou, abreviado, B27). Um sistema paralelo que permitiu uma definição mais refinada de alelos foi desenvolvido. Neste sistema, um ” HLA ” é usado em conjunto com uma letra, *, e um número de quatro ou mais dígitos (por exemplo, HLA-B*08:01, A*68:01, a*24:02:01N N=Null) para designar um alelo específico em um dado HLA locus. HLA loci pode ser classificada em MHC classe I e MHC classe II (ou raramente, D locus). De dois em dois anos, é apresentada uma nomenclatura para ajudar os investigadores a interpretar os estereótipos dos alelos.,

SerotypingEdit

para criar um reagente de tipagem, sangue de animais ou de seres humanos seriam tomadas, as células do sangue permitido separar o soro, e o soro diluído a sua sensibilidade ideal e utilizado para o tipo de células a partir de outros indivíduos ou animais. Assim, a serotipagem tornou-se uma forma de identificar cruelmente receptores HLA e isoformas de receptores. Ao longo dos anos, os anticorpos de serotipagem tornaram-se mais refinados à medida que as técnicas para aumentar a sensibilidade melhoraram e novos anticorpos de serotipagem continuam a aparecer., Um dos objetivos da análise do serótipo é preencher lacunas na análise. É possível prever com base no Método “Raiz quadrada”, “máxima probabilidade”, ou na análise de haplotipos familiares a fim de ter em conta alelos adequadamente tipados. Estes estudos utilizando técnicas de serotipagem frequentemente revelados, em particular para populações não europeias ou do Nordeste Asiático muitos serótipos nulos ou em branco. Isto foi particularmente problemático para o Cw locus até recentemente, e quase metade dos serótipos de Cw não foram indicados no levantamento de 1991 da população humana.existem vários tipos de serotipos., Um amplo serótipo de antigénio é uma medida crua da identidade das células. Por exemplo, o serótipo HLA A9 reconhece células de indivíduos portadores de A23 e A24. Ele também pode reconhecer células que A23 e A24 falham por causa de Pequenas variações. Os A23 e A24 são antígenos divididos, mas anticorpos específicos a ambos são tipicamente usados mais frequentemente do que anticorpos a antígenos amplos.um doseamento celular representativo é a cultura de linfócitos mistos (MLC) e utilizado para determinar os tipos de HLA classe II. O ensaio celular é mais sensível na detecção de diferenças de HLA do que na serotipagem., Isto porque pequenas diferenças não reconhecidas por aloantisera podem estimular as células T. Esta tipagem é designada como tipos Dw. DR1 serotipado tem celularmente definido como Dw1 ou Dw20 e assim por diante para outros DRs serotipados. a tabela mostra as especificidades celulares associadas para Dr alelos. No entanto, a tipagem celular tem inconsistência na reação entre indivíduos do tipo celular, às vezes resultando de forma diferente da prevista. Juntamente com a dificuldade do doseamento celular na geração e manutenção dos reagentes para a determinação dos grupos celulares, o doseamento celular está a ser substituído pelo método de dactilografia baseado no ADN.,

sequenciamento de genes

reacções menores a sub-regiões que mostram semelhança com outros tipos podem ser observadas aos produtos genéticos de alelos de um grupo de serótipo. A sequência dos antigénios determina as reactividades dos anticorpos, pelo que ter uma boa capacidade de sequenciação (ou dactilografia sequencial) evita a necessidade de reacções serológicas. Portanto, diferentes reações serotipos podem indicar a necessidade de sequenciar o HLA de uma pessoa para determinar uma nova sequência genética.,os tipos de antígenos amplos ainda são úteis, como digitar populações muito diversas com muitos alelos HLA não identificados (África, Arábia, sudeste do Irã e Paquistão, Índia). África, irà do Sul e Arábia mostram a dificuldade em áreas de dactilografia que foram estabelecidas anteriormente. A diversidade alélica torna necessária a utilização de uma tipagem ampla de antigénios seguida de sequenciação de genes, uma vez que existe um risco acrescido de erro de identificação por técnicas de serotipagem.

no final, um workshop, baseado em sequência, decide qual Novo Alelo entra em que serogrupo quer por sequência quer por reactividade., Uma vez que a sequência é verificada, é atribuído um número. Por exemplo, um novo alelo de B44 pode obter um serótipo (ou seja, B44) e um alelo ID (Ou seja, B*44:65), pois é o 65º Alelo B44 descoberto. Marsh et al. (2005) can be considered a code book for HLA serotypes and genotypes, and a new book biannually with monthly updates in Tissue Antigens.

Fenotipingedit

a tipagem de genes é diferente da sequenciação e serotipagem de genes.Com esta estratégia, iniciadores PCR específicos para uma região variante do DNA são usados (chamados SSP-PCR)., Se um produto do tamanho certo é encontrado, a suposição é que o alelo HLA foi identificado. As novas sequências genéticas resultam frequentemente numa aparência crescente de ambiguidade. Como a digitação de genes é baseada em SSP-PCR, é possível que novas variantes, em particular na classe I e loci DRB1, podem ser perdidas.por exemplo, a SSP-PCR na situação clínica é frequentemente utilizada para identificar fenótipos de HLA., Um exemplo de um fenótipo estendido para uma pessoa pode ser:

UM*01:01/*03:01, C*07:01/*07:02, B*07:02/*08:01, DRB1*03:01/*15:01,DQA1*05:01/*01:02, DQB1*02:01/*06:02

Em geral, este é idêntico ao estendida subtipo:A1,A3,B7,B8,DR3,DR15(2), DQ2,DQ6(1)

Para muitas populações, tais como o Japonês ou Europeu populações, de modo que muitos pacientes têm sido escritos que novos alelos são relativamente raras, e, assim, SSP-PCR é mais do que adequada para o alelo de resolução., Haplotipos podem ser obtidos digitando membros da família em áreas do mundo onde SSP-PCR é incapaz de reconhecer alelos e digitar requer a sequenciação de novos alelos. Áreas do mundo onde SSP-PCR ou serotipagem podem ser inadequadas incluem África Central, África Oriental, partes da África Austral, Arábia, S. Irã, Paquistão e Índia.

Haplotipesedit

um haplótipo HLA é uma série de “genes” HLA (loci-alelos) por cromossoma, um passado da mãe e outro do Pai.,otype exemplo acima é um dos mais comuns na Irlanda e é o resultado de dois genética comum haplótipos:

A*01:01 ; C*07:01 ; B*08:01 ; DRB1*03:01 ; DQA1*05:01 ; DQB1*02:01(Pelo serotyping A1-Cw7-B8-DR3-DQ2)

o que é chamado de ‘super B8’ ” ou ” ‘haplótipo ancestral’ ‘ e

A*03:01 ; C*07:02 ; B*07:02 ; DRB1*15:01 ; DQA1*01:02 ; DQB1*06:02(Pelo serotyping A3-Cw7-B7-DR15-DQ6 ou a versão mais antiga “A3-B7-DR2-DQ1”)

Estes haplótipos podem ser usados para rastrear as migrações em humanos populationbecause eles são, muitas vezes, como uma impressão digital de um evento que tem occurredin evolução., O haplótipo Super-B8 é enriquecido na Irlanda Ocidental, declina ao longo de gradientes longe daquela região, e é encontrado apenas em áreas do mundo onde os europeus ocidentais migraram. A “A3-B7-DR2-DQ1” é mais amplamente difundida, do leste Da Ásia à Ibéria. O haplótipo Super-B8 está associado a uma série de doenças auto-imunes associadas à dieta. Há 100.000 s de haplotipos estendidos, mas apenas alguns mostram um caráter visível e nodal na população humana.