plusieurs médicaments ont été retirés du marché américain style= »font-size:2;font-family:Arial; »>style= »font-size:2;font-family:Arial; »> ou ont reçu des avertissements de boîte noire en raison de leur potentiel aux arythmies ventriculaires fatales et à la mort cardiaque subite.1,2 prévoir les risques associés à la plupart de ces médicaments est difficile, car ils sont souvent structurellement et pharmacologiquement indépendants., Cependant, le risque d’arythmie ventriculaire fatale peut être réduit si le pharmacien est conscient des facteurs de risque non pharmacologiques, des médicaments connus pour provoquer un allongement de L’intervalle QT et des interactions médicamenteuses spécifiques.
intervalle QT
l’intervalle QT est la durée nécessaire à la repolarisation du cœur après le début de la dépolarisation., La dépolarisation ventriculaire, exprimée en complexe QRS sur un électrocardiogramme (ECG), est le mouvement rapide des ions (sodium, potassium et calcium) à travers la membrane cellulaire, créant des impulsions électriques qui conduisent à la contraction ventriculaire. Lorsque la sortie de potassium du myocarde dépasse l’entrée de sodium et de calcium, la repolarisation se produit et est exprimée comme l’onde T sur L’ECG.
l’intervalle QT est mesuré sur un ECG depuis le début du complexe QRS jusqu’à la fin de l’onde T.,1,3 si les canaux ioniques du myocarde fonctionnent mal, le plus souvent les canaux redresseurs de potassium retardés (IKr), un afflux excessif de sodium ou une diminution de l’efflux de potassium peuvent en résulter. Ce surplus d’ions chargés positivement conduit à une phase de repolarisation prolongée, entraînant ainsi un intervalle QT prolongé, provoquant des arythmies telles que des torsades de pointes (TdP), une arythmie ventriculaire potentiellement mortelle.1,3
la fréquence cardiaque peut affecter le temps de repolarisation. La fréquence cardiaque rapide peut entraîner un intervalle QT raccourci., Pour corriger cela, l’intervalle QT est souvent exprimé en tant qu’intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque (QTc).1,3 le QTc peut être calculé en utilisant la formule de Bazett, qui corrige la fréquence cardiaque en divisant l’intervalle QT par la racine carrée de la différence entre le Rs de deux complexes QRS (QTc = QT/RR).1-3
Le QTc est considéré comme prolongé si les valeurs sont supérieures à 450 millisecondes chez les mâles et supérieures à 470 millisecondes chez les femelles.3 le risque d’événements cardiaques est corrélé à l’étendue de l’allongement de L’intervalle QT. Cependant, aucune valeur QTc n’a été établie pour l’arythmie cardiaque., Les arythmies ventriculaires les plus courantes telles que le TdP ont été associées à un QTc supérieur à 500 millisecondes.2,3
facteurs de risque non pharmacologiques
plusieurs facteurs influencent le risque d’allongement de L’intervalle QT induit par le médicament (Tableau 1 ). Le sexe féminin a été documenté dans de nombreuses études comme facteur de risque, les femmes ayant des intervalles QTc de base généralement supérieurs de 20 millisecondes à ceux des hommes.2,3 des affections cardiaques telles que la bradycardie et l’insuffisance cardiaque ont également été indiquées comme facteurs de risque non pharmacologiques d’allongement de L’intervalle QT et de TdP induits par le médicament., La fréquence cardiaque lente prolonge la phase de repolarisation, rendant un individu vulnérable à l’allongement de l’intervalle QT induit par le médicament. L’insuffisance cardiaque a été associée à des potentiels d’action étendus par des canaux IKr bloqués, entraînant un risque accru d’arythmies induites par le médicament. Les anomalies électrolytiques (p. ex. hypokaliémie, hypocalcémie et hypomagnésémie) peuvent augmenter le risque d’allongement de L’intervalle QT. Des mutations génétiques dans les canaux sodiques cardiaques peuvent également augmenter le risque d’allongement de L’intervalle QT et de TdP., Bien que ces facteurs de risque non pharmacologiques, lorsqu’ils sont combinés avec certains médicaments, augmentent le risque d’allongement de L’intervalle QT chez les patients, il est difficile de prédire le taux auquel certains médicaments peuvent provoquer un allongement de L’intervalle QT ou TdP.
Médicaments Couramment Associés à la Prolongation de l’intervalle QT
Antiarythmiques ont été les premiers médicaments associés à une prolongation de l’intervalle QT et des arythmies ventriculaires., Récemment, il y a eu une incidence accrue d’arythmie causée par des médicaments non cardiaques, générant une préoccupation importante et, dans certains cas, le retrait de ces médicaments du marché américain style= »font-size:2;font-family:Arial; »>style= »font-size:2;font-family:Arial; »> (Tableau 2).
Agents antiarythmiques: les agents antiarythmiques de classe I (par exemple, la quinidine, le disopyramide et le procaïnamide) ont souvent été associés à une arythmie induisante, y compris la TdP.,3,4 rapports ont estimé que la quinidine peut provoquer la TdP chez 1% à 8% des patients, même à des doses plus faibles.4 Sotalol et amiodarone, antiarythmiques de classe III, sont connus pour prolonger l’intervalle QT en bloquant L’IKr. Cependant, le risque de TdP avec l’amiodarone est faible par rapport au sotalol.3,4 des concentrations plus élevées de sotalol peuvent entraîner des intervalles QTc prolongés d’environ 10 à 40 millisecondes, augmentant ainsi l’incidence du TdP. À l’exception de la quinidine, le degré d’allongement de L’intervalle QT lié aux antiarythmiques dépend du taux sérique de médicament.,5
Agents antimicrobiens: les Fluoroquinolones, les macrolides et les agents antifongiques ont été associés à un intervalle QT et à un TdP prolongés.3 les Quinolones sont des antibiotiques largement utilisés fréquemment prescrits pour le traitement des infections des voies respiratoires et urinaires. La ciprofloxacine, la lévofloxacine, la gatifloxacine et la moxifloxacine sont les fluoroquinolones les plus couramment prescrites aux États-Unis.,6 la sparfloxacine–la seule fluoroquinolone à présenter une activité similaire aux antiarythmiques de classe III.s’est avérée être la plus susceptible de provoquer un intervalle QTc prolongé, conduisant à son retrait du marché.7 Il a également été démontré que la Grepafloxacine (non commercialisée aux États-Unis) augmente l’intervalle QTc, mais pas aussi significativement que la sparfloxacine.7 dix-sept rapports de cas de TdP induite par la lévofloxacine ont été publiés dans la littérature en 2005.,
les Macrolides, en particulier l’érythromycine, présentent des effets électrophysiologiques similaires à ceux des antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, ibutilide et dofétilide). Les Macrolides peuvent prolonger le potentiel d’action myocardique en dispersant l’activité électrique sur la paroi ventriculaire, conduisant à un intervalle QT prolongé ou TdP. L’érythromycine est également un inhibiteur du CYP3A4, ce qui présente le danger d’interactions pharmacocinétiques significatives avec de nombreux médicaments, le plus significativement le cisapride.,1,4
Les antifongiques, tels que le kétoconazole et l’itraconazole, peuvent avoir un effet sur les canaux potassiques et entraîner un intervalle QT prolongé. Les antifongiques sont également des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Par conséquent, lorsque des médicaments métabolisés par l’isoenzyme 3A4 sont administrés conjointement avec des antifongiques, le risque d’allongement de L’intervalle QT augmente considérablement.1-4
agents antipsychotiques: dans le passé, les agents antipsychotiques ont été associés à un risque accru de mort subite., Il a été récemment suggéré que ce risque peut être associé à un allongement de L’intervalle QT; cependant, cela est difficile à déterminer sans résultats ECG. La différence structurelle des antipsychotiques rend difficile l’évaluation des effets que ces agents peuvent avoir sur les intervalles QT.8 Bien que le mécanisme exact par lequel les antipsychotiques conduisent à l’allongement de L’intervalle QT ne soit pas clair, ils semblent exercer leurs effets en bloquant les canaux potassiques IKr, entraînant une repolarisation retardée. L’interférence avec les canaux sodiques et calciques est un autre mécanisme potentiel.,8-10 quel que soit le mécanisme, l’allongement de L’intervalle QT associé aux antipsychotiques semble être lié à la dose et à la concentration plasmatique du médicament.
la Thioridazine, un antipsychotique phénothiazine qui provoque un blocage important des canaux IKr, a été associée à un allongement de L’intervalle QTc et à une TdP qui a entraîné une mort subite. Le fabricant de thioridazine recommande maintenant que son utilisation soit limitée aux patients qui n’ont pas répondu à d’autres antipsychotiques ou les patients qui éprouvent des effets secondaires intolérables, avec d’autres agents.,9
des cas d’allongement de L’intervalle QT, de TdP et de décès ont également été associés à l’utilisation d’halopéridol à des doses thérapeutiques. Cependant, le risque d’effets cardiaques indésirables semble être beaucoup plus faible avec l’halopéridol par rapport à la thioridazine. Contrairement à la thioridazine, l’halopéridol est encore largement utilisé. Des doses élevées de dropéridol ont également été associées à un allongement de L’intervalle QT; le dropéridol a maintenant un avertissement de boîte noire indiquant ce risque.9
des antipsychotiques atypiques ont également été associés à un allongement de L’intervalle QT. Pourtant, le risque de TdP semble être inférieur à celui de la thioridazine., Le risque d’allongement de L’intervalle QT semble être le plus élevé avec la ziprasidone par rapport à d’autres agents atypiques. Un avertissement de boîte noire a été ajouté à l’étiquette de ziprasidone, citant le risque d’arythmies ventriculaires, mais le risque de TdP ou de mort subite est rare. D’autres antipsychotiques atypiques-tels que le pin de cloza, la quétiapine, la rispéridone et l’olanzapine-peuvent également provoquer un allongement de L’intervalle QT, généralement lié à la dose.8-10
antihistaminiques: les antihistaminiques non sédatifs ont été considérés comme des causes potentielles d’allongement de L’intervalle QT., La terfénadine et l’astémizole ont des effets proarythmiques, ce qui a conduit à leur retrait du marché en 1998 et 1999, respectivement.11 Bien que la terfénadine ait été associée à un risque accru de TdP, le métabolite actif fexofénadine n’était pas et est maintenant sur le marché.3,4 les interactions médicamenteuses affectant le système du cytochrome P450 et l’inhibition potentielle des canaux IKr sont très probablement la cause de l’allongement de L’intervalle QT. Les nouveaux antihistaminiques non sédatifs (p. ex. loratadine, fexofénadine et cétirizine) n’ont pas été associés à ce risque.,
antidépresseurs: les antidépresseurs tricycliques (TCAs) et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ont également été associés à l’allongement de L’intervalle QT et au TdP. Les TCAs agissent à la fois sur les canaux sodiques et IKr, ce qui peut potentiellement entraîner des changements électrophysiologiques, tels que l’élargissement du complexe QRS et l’allongement de l’intervalle QT. Lorsqu’utilisé en combinaison avec des médicaments qui inhibent le métabolisme, ou, en cas de surdosage, le risque est augmenté.,4,12 bien qu’il y ait eu plusieurs rapports de cas associant le risque d’allongement de L’intervalle QT et D’ISRS, la documentation est limitée et semble résulter d’une interaction pharmacocinétique.
Interactions médicamenteuses
les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques peuvent augmenter considérablement le risque d’allongement de L’intervalle QT. Les pharmaciens peuvent aider à réduire le risque d’arythmies ventriculaires graves en recherchant des interactions potentielles.,
pharmacocinétique: la majorité des médicaments qui prolongent potentiellement l’intervalle QT sont métabolisés hépatiquement par les isoenzymes du cytochrome CYP3A4, 1A2 et 2D6, le CYP3A4 étant responsable du métabolisme d’environ 50% de tous les médicaments.13 la plupart des médicaments qui prolongent l’intervalle QT fonctionnent de manière dépendante de la concentration. En outre, il est intuitif que l’inhibition du métabolisme de ces médicaments couramment associés peut augmenter considérablement le risque d’allongement de L’intervalle QTc ou TdP., Les interactions médicamenteuses énumérées dans le tableau 3 sont susceptibles d’augmenter le risque d’allongement de L’intervalle QTc chez un patient, ce qui peut conduire à un PDT. Par exemple, avant le retrait de terfenadine du marché, l’allongement QTc associé à ce médicament a été estimé à environ 8 à 18 millisecondes. Lors de l’étude avec l’administration de kétoconazole, un inhibiteur 3A4, L’intervalle QTc a augmenté de 82 millisecondes.9 l’insuffisance rénale peut également augmenter le risque d’un patient d’allongement de L’intervalle QT par l’accumulation de médicament.,
pharmacodynamique: les interactions pharmacodynamiques peuvent également entraîner un allongement de L’intervalle QT. Ces interactions résultent de propriétés pharmacologiques synergiques ou antagonistes. Plusieurs médicaments sont connus pour provoquer un allongement de L’intervalle QT (Voir Tableau 2 ); le risque potentiel augmente lorsque ces médicaments sont utilisés en association.
risques par rapport aux avantages
les risques et les avantages doivent être évalués lors du choix de médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT., Bien sûr, les avantages de certains médicaments peuvent largement l’emporter sur les risques associés à leur utilisation. Par exemple, le trioxyde d’arsenic, bien que connu pour induire une arythmie, peut être nécessaire pour le traitement de la leucémie promyélocytaire aiguë. Cependant, il est important de noter qu’en général, dans d’autres cas, une alternative plus sûre peut être disponible.
l’incidence de l’allongement de L’intervalle QT et de la PDT est bien documentée avec les agents antiarythmiques., Bien qu’ils soient bénéfiques pour l’arrêt aigu d’une arythmie, il y a eu peu de documentation soutenant leur utilisation pour la gestion chronique des arythmies.1 Ainsi, le risque de prise en charge à long terme avec des antiarythmiques peut l’emporter sur les avantages potentiels.
comme mentionné précédemment, il est important d’évaluer les facteurs de risque non pharmacologiques (Tableau 1) lors du choix d’un médicament associé à un allongement de L’intervalle QT. Une surveillance étroite est particulièrement nécessaire lors du choix d’utiliser des médicaments prolongeant L’intervalle QT au sein de cette population de patients à risque., Les Patients doivent être informés des risques potentiels associés à ces médicaments et des symptômes de l’arythmie. Les Patients doivent consulter un médecin si des symptômes tels que des étourdissements, des vertiges, des palpitations, un essoufflement ou une syncope surviennent.
Conclusion
bien que l’allongement de L’intervalle QT ait été lié à l’utilisation de certains médicaments, il reste difficile de prédire le risque relatif associé à leur administration., Les pharmaciens peuvent faire des recommandations aux cliniciens pour les aider à promouvoir des pratiques de prescription plus sécuritaires lors de la sélection de médicaments prolongeant L’intervalle QT. Les médicaments qui ont des effets prolongeant le QT ne doivent pas dépasser la plage de dosage recommandée, car l’arythmie induite par le médicament est souvent le résultat de concentrations élevées de médicaments. En outre, ces médicaments doivent être prescrits avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque sous-jacents, tels que des troubles cardiaques., Le dépistage des interactions médicamenteuses potentielles et des anomalies électrolytiques peut également aider à conduire à des thérapies plus sûres, empêchant potentiellement le développement d’arythmies ventriculaires.3