LTP dependiente del receptor NMDA exhibe varias propiedades, incluyendo especificidad de entrada, asociatividad, cooperatividad y persistencia.
especificidad de entrada una vez inducida, la LTP en una sinapsis no se propaga a otras sinapsis; más bien la LTP es específica de entrada. La potenciación a largo plazo solo se propaga a esas sinapsis de acuerdo con las reglas de asociatividad y cooperatividad. Sin embargo, la especificidad de entrada de LTP puede ser incompleta a distancias cortas., Un modelo para explicar la especificidad de entrada de LTP fue presentado por Frey y Morris en 1997 y se llama la hipótesis de etiquetado y captura sináptica. Asociatividad la asociatividad se refiere a la observación de que cuando la estimulación débil de una sola vía es insuficiente para la inducción de LTP, la estimulación fuerte simultánea de otra vía inducirá LTP en ambas vías. Cooperativity LTP puede ser inducida ya sea por una fuerte estimulación tetánica de una sola vía a una sinapsis, o cooperativamente a través de la estimulación más débil de muchos., Cuando una vía en una sinapsis se estimula débilmente, produce despolarización postsináptica insuficiente para inducir LTP. En contraste, cuando se aplican estímulos débiles a muchas vías que convergen en un solo parche de membrana postsináptica, las despolarizaciones postsinápticas individuales generadas pueden despolarizar colectivamente la célula postsináptica lo suficiente como para inducir LTP cooperativamente. El etiquetado sináptico, discutido más adelante, puede ser un mecanismo común subyacente a la asociatividad y la cooperatividad. Bruce McNaughton argumenta que cualquier diferencia entre asociatividad y cooperatividad es estrictamente semántica., Los experimentos realizados mediante la estimulación de una serie de espinas dendríticas individuales, han demostrado que la cooperatividad sináptica por tan solo dos espinas dendríticas adyacentes previene la depresión a largo plazo (LTD) permitiendo solo LTP. Persistencia LTP es persistente, que dura desde varios minutos hasta muchos meses, y es esta persistencia la que separa LTP de otras formas de plasticidad sináptica.
fase Temprana
La fase temprana de la LTP, un modelo del que se muestra aquí, es independiente de la síntesis de proteínas.,
Ca2 + / calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) appears to be an important mediator of the early, protein synthesis-independent phase of LTP.
mantenimiento
mientras que la inducción implica la activación transitoria de CaMKII y PKC, el mantenimiento de E-LTP (LTP de forma temprana) se caracteriza por su activación persistente. Durante esta etapa, la Pkmz (proteína quinasa Mz) que no tiene dependencia del calcio, se activa de forma autónoma., En consecuencia, son capaces de llevar a cabo los eventos de fosforilación que subyacen a la expresión de E-LTP.
expresión
la fosforilación es una reacción química en la que se agrega un pequeño grupo fosfato a otra molécula para cambiar la actividad de esa molécula. CAMKII y PKC usan fosforilación para llevar a cabo los dos mecanismos principales que subyacen a la expresión de E-LTP. Primero, y lo más importante, fosforilan los receptores AMPA existentes para aumentar su actividad. En segundo lugar, median o modulan la inserción de receptores AMPA adicionales en la membrana postsináptica., Es importante destacar que la entrega de receptores AMPA a la sinapsis durante E-LTP es independiente de la síntesis de proteínas. Esto se logra al tener un grupo no sináptico de receptores AMPA adyacentes a la membrana postsináptica. Cuando el estímulo apropiado LTP-que induce llega, los receptores no sinápticos de AMPA son traficados rápidamente en la membrana postsináptica bajo la influencia de cinasas de la proteína. Como se mencionó anteriormente, los receptores AMPA son los receptores de glutamato más abundantes del cerebro y median la mayoría de su actividad excitatoria., Al aumentar la eficiencia y el número de receptores AMPA en la sinapsis, los estímulos excitatorios futuros generan respuestas postsinápticas más grandes.
mientras que el modelo anterior de E-LTP describe completamente los mecanismos postsinápticos para la inducción, el mantenimiento y la expresión, un componente adicional de la expresión puede ocurrir presinápticamente. Una hipótesis de esta facilitación presináptica es que la actividad persistente de CaMKII en la célula postsináptica durante E-LTP puede conducir a la síntesis de un «mensajero retrógrado», discutido más adelante., Según esta hipótesis, el mensajero recién sintetizado viaja a través de la hendidura sináptica desde la célula postsináptica a la presináptica, lo que conduce a una cadena de eventos que facilitan la respuesta presináptica a estímulos posteriores. Tales eventos pueden incluir un aumento en el número de vesículas de neurotransmisores, probabilidad de liberación de vesículas, o ambos. Además del mensajero retrógrado subyacente a la expresión presináptica en el LTP temprano, el mensajero retrógrado también puede desempeñar un papel en la expresión del LTP tardío.,
fase tardía
se cree que las fases temprana y tardía de LTP se comunican a través de la quinasa regulada por señal extracelular (ERK).
late LTP (L-LTP) es la extensión natural de E-LTP. A diferencia de E-LTP, que es independiente de la síntesis de proteínas, l-LTP requiere transcripción de genes y síntesis de proteínas en la célula postsináptica. Existen dos fases de l-LTP: la primera depende de la síntesis de proteínas, mientras que la segunda depende tanto de la transcripción de genes como de la síntesis de proteínas., Estas fases se llaman ocasionalmente LTP2 y LTP3, respectivamente, con E-LTP referido como LTP1 bajo esta nomenclatura.
la inducción
la LTP tardía es inducida por cambios en la expresión génica y la síntesis de proteínas provocados por la activación persistente de las proteínas quinasas activadas durante la E-LTP, como la MAPK. De hecho, MAPK-específicamente la subfamilia de quinasa regulada por señal extracelular (ERK) de MAPKs-puede ser el enlace molecular entre e-LTP y L-LTP, ya que muchas cascadas de señalización involucradas en E-LTP, incluyendo CaMKII y PKC, pueden converger en ERK., Investigaciones recientes han demostrado que la inducción de l-LTP puede depender de eventos moleculares coincidentes, a saber, la activación de PKA y la afluencia de calcio, que convergen en CRTC1 (TORC1), un potente coactivador transcripcional para la proteína de unión al elemento de respuesta cAMP (CREB). Este requisito para una coincidencia molecular explica perfectamente la naturaleza asociativa de la LTP y, presumiblemente, la del aprendizaje.,
mantenimiento
tras la activación, ERK puede fosforilar una serie de moléculas citoplasmáticas y nucleares que finalmente resultan en la síntesis de proteínas y cambios morfológicos observados en L-LTP. Estas moléculas citoplasmáticas y nucleares pueden incluir factores de transcripción como CREB. Los cambios mediados por ERK en la actividad del factor de transcripción pueden desencadenar la síntesis de proteínas que subyacen al mantenimiento de L-LTP. Una de estas moléculas puede ser la proteína quinasa MZ (PKMz), una quinasa persistentemente activa cuya síntesis aumenta después de la inducción de LTP., PKMz es una isoforma atípica de PKC que carece de una subunidad reguladora y por lo tanto permanece constitutivamente activa. A diferencia de otras quinasas que median la LTP, la PKMz es activa no solo en los primeros 30 minutos después de la inducción de la LTP; más bien, la PKMz se convierte en un requisito para el mantenimiento de la LTP solo durante la fase tardía de la LTP. Por lo tanto, PKMz parece importante para la persistencia de la memoria y se espera que sea importante en el mantenimiento de la memoria a largo plazo., De hecho, la administración de un inhibidor de PKMz en el hipocampo de la rata resulta en amnesia retrógrada con memoria intacta a corto plazo; PKMz no juega un papel en el establecimiento de la memoria a corto plazo. Recientemente se ha demostrado que PKMz es la base del mantenimiento de l-LTP al dirigir el tráfico y la reorganización de proteínas en el andamiaje sináptico que subyace a la expresión de L-LTP. Incluso más recientemente, los ratones transgénicos que carecen de PKMz demuestran LTP normal, cuestionando la necesidad de PKMz.,
la estabilización a largo plazo de los cambios sinápticos también está determinada por un aumento paralelo de las estructuras pre y postsinápticas como el boutón axonal, la columna dendrítica y la densidad postsináptica.A nivel molecular, se ha demostrado que un aumento de las proteínas de andamiaje postsináptico PSD-95 y Homer1c se correlaciona con la estabilización del agrandamiento sináptico.
expresión
se conocen las identidades de solo unas pocas proteínas sintetizadas durante L-LTP., Independientemente de sus identidades, se cree que contribuyen al aumento del número de la columna vertebral dendrítica, el área de superficie y la sensibilidad postsináptica al neurotransmisor asociado con la expresión de l-LTP. Este último puede ser provocado en parte por la síntesis mejorada de los receptores AMPA durante L-LTP. La LTP tardía también se asocia con la síntesis presináptica de sinaptotagmina y un aumento en el número de vesículas sinápticas, lo que sugiere que la L-LTP induce la síntesis de proteínas no solo en las células postsinápticas, sino también en las células presinápticas., Como se mencionó anteriormente, para que la inducción postsináptica de LTP resulte en la síntesis de proteínas presinápticas, debe haber comunicación desde la célula postsináptica a la presináptica. Esto puede ocurrir a través de la síntesis de un mensajero retrógrado, discutido más adelante.
incluso en estudios restringidos a eventos postsinápticos, los investigadores no han determinado la ubicación de la síntesis de proteínas que subyace a la L-LTP. Específicamente, no está claro si la síntesis de proteínas tiene lugar en el cuerpo celular postsináptico o en sus dendritas., A pesar de haber observado ribosomas (los principales componentes de la maquinaria de síntesis de proteínas) en dendritas ya en la década de 1960, la sabiduría predominante era que el cuerpo celular era el sitio predominante de síntesis de proteínas en las neuronas. Este razonamiento no fue seriamente cuestionado hasta la década de 1980, cuando los investigadores reportaron observar la síntesis de proteínas en dendritas cuya conexión con su cuerpo celular había sido cortada. Más recientemente, los investigadores han demostrado que este tipo de síntesis de proteínas locales es necesario para algunos tipos de LTP.,
una razón para la popularidad de la hipótesis de síntesis de proteínas locales es que proporciona un posible mecanismo para la especificidad asociada con LTP. Específicamente, si la síntesis de proteínas local subyace a la L-LTP, solo las espinas dendríticas que reciben estímulos inductores de LTP sufrirán LTP; la potenciación no se propagará a las sinapsis adyacentes. Por el contrario, la síntesis global de proteínas que ocurre en el cuerpo celular requiere que las proteínas se envíen a todas las áreas de la célula, incluidas las sinapsis que no han recibido estímulos inductores de LTP., Mientras que la síntesis proteica local proporciona un mecanismo para la especificidad, la síntesis proteica global parece comprometerla directamente. Sin embargo, como se discutió más adelante, la hipótesis del etiquetado sináptico reconcilia con éxito la síntesis proteica global, la especificidad de la sinapsis y la asociatividad.
señalización Retrógrada
la señalización Retrógrada es una hipótesis que intenta explicar que, mientras que la LTP es inducida y expresa postsinápticamente, alguna evidencia sugiere que se expresa presináptico así., La hipótesis recibe su nombre porque la transmisión sináptica normal es direccional y procede de la célula presináptica a la postsináptica. Para que la inducción ocurra postsinápticamente y se exprese parcialmente presinápticamente, un mensaje debe viajar desde la célula postsináptica a la célula presináptica en una dirección retrógrada (inversa). Una vez allí, el mensaje presumiblemente inicia una cascada de eventos que conducen a un componente presináptico de expresión, como el aumento de la probabilidad de liberación de vesículas de neurotransmisores.,
la señalización retrógrada es actualmente un tema polémico ya que algunos investigadores no creen que la célula presináptica contribuya en absoluto a la expresión de LTP. Incluso entre los defensores de la hipótesis hay controversia sobre la identidad del mensajero. Los primeros pensamientos se centraron en el óxido nítrico, mientras que la evidencia más reciente apunta a las proteínas de adhesión celular.
etiquetado sináptico
antes de que la hipótesis de la síntesis proteica local ganara un apoyo significativo, hubo un acuerdo general de que la síntesis proteica subyacente a l-LTP ocurría en el cuerpo celular., Además, se pensó que los productos de esta síntesis se enviaban a toda la célula de una manera inespecífica. Por lo tanto, se hizo necesario explicar cómo la síntesis de proteínas podría ocurrir en el cuerpo celular sin comprometer la especificidad de entrada de LTP. La hipótesis del etiquetado sináptico intenta resolver el difícil problema de la célula de sintetizar proteínas en el cuerpo celular, pero asegurando que solo lleguen a las sinapsis que han recibido estímulos inductores de LTP.,
la hipótesis del etiquetado sináptico propone que una «etiqueta sináptica» se sintetiza en sinapsis que han recibido estímulos inductores de LTP, y que esta etiqueta sináptica puede servir para capturar proteínas relacionadas con la plasticidad enviadas por toda la célula desde el cuerpo celular. Los estudios de LTP en el caracol marino Aplysia californica han implicado el etiquetado sináptico como un mecanismo para la especificidad de entrada de LTP., Hay alguna evidencia de que dadas dos sinapsis ampliamente separadas, un estímulo inductor de LTP en una sinapsis impulsa varias cascadas de señalización (descritas anteriormente) que inician la expresión génica en el núcleo celular. En la misma sinapsis (pero no la sinapsis no estimulada), la síntesis de proteínas local crea una etiqueta sináptica de corta duración (menos de tres horas). Los productos de la expresión génica se envían globalmente a través de la célula, pero solo son capturados por las sinapsis que expresan la etiqueta sináptica. Por lo tanto, solo se potencia la sinapsis que recibe estímulos inductores de LTP, lo que demuestra la especificidad de entrada de LTP.,
la hipótesis de la etiqueta sináptica también puede explicar la asociatividad y cooperatividad de LTP. La asociatividad (Ver propiedades) se observa cuando una sinapsis se excita con estimulación inductora de LTP, mientras que una sinapsis separada solo se estimula débilmente. Mientras que uno podría esperar que solo la sinapsis fuertemente estimulada experimente LTP (ya que la estimulación débil por sí sola es insuficiente para inducir LTP en cualquiera de las sinapsis), ambas sinapsis de hecho sufrirán LTP. Mientras que los estímulos débiles son incapaces de inducir la síntesis de proteínas en el cuerpo celular, pueden provocar la síntesis de una etiqueta sináptica., La estimulación fuerte simultánea de una vía separada, capaz de inducir la síntesis de proteínas del cuerpo celular, entonces puede provocar la producción de proteínas relacionadas con la plasticidad, que se envían a toda la célula. Con ambas sinapsis expresando la etiqueta sináptica, ambas capturarían los productos proteicos resultando en la expresión de LTP tanto en las vías fuertemente estimuladas como débilmente estimuladas.
La cooperatividad se observa cuando dos sinapsis son activadas por estímulos débiles incapaces de inducir LTP cuando son estimulados individualmente., Pero tras una estimulación débil simultánea, ambas sinapsis se someten a LTP de manera cooperativa. El etiquetado sináptico no explica cómo múltiples estímulos débiles pueden resultar en un estímulo colectivo suficiente para inducir LTP (esto se explica por la suma postsináptica de EPSPs descrita anteriormente). Más bien, el etiquetado sináptico explica la capacidad de las sinapsis débilmente estimuladas, ninguna de las cuales es capaz de generar LTP de forma independiente, para recibir los productos de la síntesis de proteínas iniciada colectivamente., Como antes, esto se puede lograr a través de la síntesis de una etiqueta sináptica local después de la estimulación sináptica débil.,/div>
As described previously, the molecules that underlie LTP can be classified as mediators or modulators., Un mediador de LTP es una molécula, como el receptor NMDA o calcio, cuya presencia y actividad es necesaria para generar LTP en casi todas las condiciones. Por el contrario, un modulador es una molécula que puede alterar LTP pero no es esencial para su generación o expresión.
además de las vías de señalización descritas anteriormente, la LTP del hipocampo puede ser alterada por una variedad de moduladores. Por ejemplo, la hormona esteroide estradiol puede aumentar LTP conduciendo la fosforilación de CREB y el crecimiento subsiguiente de la espina dorsal dendrítica., Además, los agonistas del receptor β-adrenérgico como la norepinefrina pueden alterar la fase tardía dependiente de la síntesis de proteínas de la LTP. La actividad de la óxido nítrico sintasa también puede resultar en la activación posterior de la guanilil ciclasa y PKG. De manera similar, la activación de los receptores de dopamina puede mejorar la LTP a través de la vía de señalización cAMP/PKA.