late LTP (L-LTP) este extensia naturală a e-LTP. Spre deosebire de e-LTP, care este independent de sinteza proteinelor, l-LTP necesită transcripția genei și sinteza proteinelor în celula postsinaptică. Există două faze ale L-LTP: prima depinde de sinteza proteinelor, în timp ce a doua depinde atât de transcripția genei, cât și de sinteza proteinelor., Aceste faze sunt denumite ocazional LTP2 și, respectiv, LTP3, cu E-LTP denumit LTP1 în cadrul acestei nomenclaturi.

inducția

LTP tardiv este indusă de modificările expresiei genelor și sintezei proteinelor determinate de activarea persistentă a protein kinazelor activate în timpul e-LTP, cum ar fi MAPK. În fapt, MAPK—în special la semnale extracelulare reglementate kinazei (ERK) subfamilie de MAPKs—poate fi molecular de legătură între E-LTP și L-LTP, deoarece multe cascade de semnalizare implicate în E-LTP, inclusiv CaMKII și PKC, poate converg pe ERK., Cercetări recente au arătat că inducerea L-LTP poate depinde coincide moleculară evenimente, și anume PKA de activare și influxul de calciu, care converg pe CRTC1 (TORC1), un puternic transcripțional coactivator pentru cAMP response element binding protein (CREB). Această cerință pentru o coincidență moleculară reprezintă perfect pentru natura asociativă a LTP și, probabil, pentru cea a învățării.,după activare, ERK poate fosforila un număr de molecule citoplasmatice și nucleare care în cele din urmă au ca rezultat sinteza proteinelor și modificările morfologice observate în L-LTP. Aceste molecule citoplasmatice și nucleare pot include factori de transcripție, cum ar fi CREB. Modificările mediate de ERK în activitatea factorului de transcripție pot declanșa sinteza proteinelor care stau la baza menținerii l-LTP. O astfel de moleculă poate fi protein kinaza Mz( PKMz), o kinază persistent activă a cărei sinteză crește în urma inducției LTP., PKMz este o izoformă atipică a PKC care nu are o subunitate de reglementare și, prin urmare, rămâne activă constituțional. Spre deosebire de alte kinaze care mediază LTP, PKMz este activ nu doar în primele 30 de minute după LTP inducție; mai degrabă, PKMz devine o cerință pentru LTP întreținere numai în faza târzie a LTP. Astfel, PKMz pare important pentru persistența memoriei și ar fi de așteptat să fie important în menținerea memoriei pe termen lung., Într-adevăr, administrarea unei PKMz inhibitor în hipocampus de șobolan rezultatele în amnezie retrogradă cu intactă memoria pe termen scurt; PKMz nu joacă un rol în stabilirea de memorie pe termen scurt. S-a demonstrat recent că PKMz stă la baza întreținerii L-LTP prin direcționarea traficului și reorganizării proteinelor în Schela sinaptică care stă la baza expresiei L-LTP. Chiar mai recent, șoarecii transgenici lipsiți de PKMz demonstrează LTP normal, punând la îndoială necesitatea PKMz.,stabilizarea pe termen lung a modificărilor sinaptice este, de asemenea, determinată de o creștere paralelă a structurilor pre – și postsinaptice, cum ar fi boutonul axonal, coloana dendritică și densitatea postsinaptică.La nivel molecular, s-a demonstrat că o creștere a proteinelor schelei postsinaptice PSD-95 și Homer1c se corelează cu stabilizarea extinderii sinaptice.

Expresie

identitățile a doar câteva proteine sintetizate în timpul L-LTP sunt cunoscute., Indiferent de identitatea lor, se crede că acestea contribuie la creșterea numărului coloanei vertebrale dendritice, a suprafeței și a sensibilității postsinaptice la neurotransmițătorul asociat expresiei L-LTP. Acestea din urmă pot fi generate parțial de sinteza îmbunătățită a receptorilor AMPA în timpul L-LTP. Târziu LTP este, de asemenea, asociate cu presinaptice sinteza de synaptotagmin și o creștere în nivelul veziculelor sinaptice număr, sugerând că L-LTP induce sinteza de proteine nu numai în postsinaptică celule, dar în presinaptice celule., După cum s-a menționat anterior, pentru ca inducția LTP postsinaptică să conducă la sinteza proteinelor presinaptice, trebuie să existe o comunicare de la celula postsinaptică la cea presinaptică. Acest lucru poate apărea prin sinteza unui mesager retrograd, discutat mai târziu.chiar și în studiile limitate la evenimente postsinaptice, investigatorii nu au determinat localizarea sintezei proteinelor care stau la baza L-LTP. În mod specific, nu este clar dacă sinteza proteinelor are loc în corpul celular postsinaptic sau în dendritele sale., În ciuda faptului că au observat ribozomi (componentele majore ale mașinilor de sinteză a proteinelor) în dendrite încă din anii 1960, înțelepciunea predominantă a fost că corpul celular a fost locul predominant al sintezei proteinelor în neuroni. Acest raționament nu a fost serios contestat până în anii 1980, când anchetatorii au raportat observarea sintezei proteinelor în dendrite a căror legătură cu corpul lor celular a fost tăiată. Mai recent, anchetatorii au demonstrat că acest tip de sinteză locală a proteinelor este necesar pentru anumite tipuri de LTP.,un motiv pentru popularitatea ipotezei locale de sinteză a proteinelor este că oferă un posibil mecanism pentru specificitatea asociată cu LTP. Mai exact, dacă într-adevăr sinteza proteinelor locale stă la baza L-LTP, numai spinii dendritici care primesc stimuli inductori LTP vor suferi LTP; potențarea nu va fi propagată în sinapsele adiacente. În schimb, sinteza globală a proteinelor care apare în corpul celular necesită ca proteinele să fie expediate în fiecare zonă a celulei, inclusiv sinapsele care nu au primit stimuli care induc LTP., În timp ce sinteza proteinelor locale oferă un mecanism de specificitate, sinteza proteinelor globale pare să o compromită direct. Cu toate acestea, după cum sa discutat mai târziu, ipoteza de etichetare sinaptică reconciliază cu succes sinteza proteinelor globale, specificitatea sinapselor și asociativitatea.semnalizarea retrogradă este o ipoteză care încearcă să explice că, în timp ce LTP este indusă și exprimată postsinaptic, unele dovezi sugerează că este exprimată și presinaptic., Ipoteza își primește numele deoarece transmisia sinaptică normală este direcțională și trece de la presinaptică la celula postsynaptică. Pentru ca inducția să aibă loc postsinaptic și să fie parțial exprimată presinaptic, un mesaj trebuie să se deplaseze de la celula postsinaptică la celula presinaptică într-o direcție retrogradă (inversă). Odată ajuns acolo, mesajul inițiază probabil o cascadă de evenimente care duce la o componentă presinaptică a expresiei, cum ar fi probabilitatea crescută de eliberare a veziculei neurotransmițătorului.,semnalizarea retrogradă este în prezent un subiect controversat, deoarece unii anchetatori nu cred că celula presinaptică contribuie deloc la exprimarea LTP. Chiar și printre susținătorii ipotezei există controverse asupra identității mesagerului. Primele gânduri s-au concentrat pe oxidul nitric, în timp ce cele mai recente dovezi indică proteinele de adeziune celulară.

Synaptic taguri

Înainte de locale sinteza de proteine ipoteza câștigat un sprijin semnificativ, a existat un acord general că sinteza de proteine de fond al sistemului L-LTP avut loc în celulă a corpului., Mai mult, sa crezut că produsele acestei sinteze au fost expediate la nivel celular într-o manieră nespecifică. Astfel, a devenit necesar să se explice modul în care sinteza proteinelor ar putea apărea în corpul celular fără a compromite specificitatea de intrare a LTP. Ipoteza de etichetare sinaptică încearcă să rezolve problema dificilă a celulei de a sintetiza proteinele din corpul celular, dar asigurându-se că acestea ajung doar la sinapsele care au primit stimuli care induc LTP.,

ipoteza de etichetare sinaptică propune ca o” etichetă sinaptică ” să fie sintetizată la sinapsele care au primit stimuli inductori LTP și că această etichetă sinaptică poate servi la captarea proteinelor legate de plasticitate expediate la nivel celular din corpul celular. Studiile privind LTP în melcul marin Aplysia californica au implicat etichetarea sinaptică ca mecanism pentru specificitatea de intrare a LTP., Există unele dovezi că, având în vedere două sinapse separate pe scară largă, un stimul care induce LTP la o sinapsă conduce mai multe cascade de semnalizare (descrise anterior) care inițiază expresia genelor în nucleul celular. În aceeași sinapsă (dar nu sinapsa nestimulată), sinteza proteinelor locale creează o etichetă sinaptică de scurtă durată (mai puțin de trei ore). Produsele de expresie a genelor sunt expediate la nivel global în întreaga celulă, dar sunt capturate numai de sinapse care exprimă eticheta sinaptică. Astfel, numai sinapsa care primește stimuli inductori LTP este potențată, demonstrând specificitatea de intrare a LTP.,

ipoteza etichetei sinaptice poate reprezenta, de asemenea, asociativitatea și cooperativitatea LTP. Asociativitatea (vezi proprietățile) este observată atunci când o sinapsă este excitată cu stimulare inductivă LTP, în timp ce o sinapsă separată este doar slab stimulată. În timp ce s-ar putea aștepta ca doar sinapsa puternic stimulată să sufere LTP (deoarece stimularea slabă singură este insuficientă pentru a induce LTP la oricare dintre sinapse), ambele sinapse vor suferi de fapt LTP. În timp ce stimulii slabi nu sunt capabili să inducă sinteza proteinelor în corpul celular, ei pot determina sinteza unei etichete sinaptice., Stimularea puternică simultană a unei căi separate, capabilă să inducă sinteza proteinelor din corpul celular, apoi poate determina producerea de proteine legate de plasticitate, care sunt expediate la nivel celular. Cu ambele sinapse care exprimă eticheta sinaptică, ambele ar capta produsele proteice care rezultă în expresia LTP atât în căile puternic stimulate, cât și în cele slab stimulate.Cooperativitatea este observată atunci când două sinapse sunt activate de stimuli slabi incapabili să inducă LTP atunci când sunt stimulați individual., Dar, la stimularea slabă simultană, ambele sinapse suferă LTP într-o manieră cooperativă. Sinaptice de marcare nu se explica cum de mai multe slabi stimuli pot duce la un colectiv de stimulare suficientă pentru a induce LTP (acest lucru este explicat prin postsinaptică însumare de EPSPs descris anterior). Mai degrabă, etichetarea sinaptică explică capacitatea sinapselor slab stimulate, dintre care niciuna nu este capabilă să genereze în mod independent LTP, de a primi produsele de sinteză a proteinelor inițiate colectiv., Ca și înainte, acest lucru poate fi realizat prin sinteza unei etichete sinaptice locale după o stimulare sinaptică slabă.,/div>

Proposed modulators of LTP Modulator Target β-Adrenergic receptor cAMP, MAPK amplification Nitric oxide synthase Guanylyl cyclase, PKG, NMDAR Dopamine receptor cAMP, MAPK amplification Metabotropic glutamate receptor PKC, MAPK amplification

As described previously, the molecules that underlie LTP can be classified as mediators or modulators., Un mediator al LTP este o moleculă, cum ar fi receptorul NMDA sau calciul, a cărui prezență și activitate este necesară pentru generarea LTP în aproape toate condițiile. În schimb, un modulator este o moleculă care poate modifica LTP, dar nu este esențială pentru generarea sau expresia sa.în plus față de căile de semnalizare descrise mai sus, hipocampal LTP poate fi modificat de o varietate de modulatoare. De exemplu, estradiolul hormonului steroid poate spori LTP prin stimularea fosforilării CREB și creșterea ulterioară a coloanei vertebrale dendritice., În plus, agoniștii receptorilor β-adrenergici, cum ar fi norepinefrina, pot modifica faza tardivă dependentă de sinteza proteinelor a LTP. Activitatea sintazei oxidului Nitric poate duce, de asemenea, la activarea ulterioară a guanilil ciclazei și a PKG. În mod similar, activarea receptorilor de dopamină poate spori LTP prin calea de semnalizare cAMP/PKA.