terapia medicamentosa

terapias medicamentosas devem ser desenvolvidas com base em mecanismos fisiopatológicos de Du. Para o esvaziamento normal e esvaziamento da bexiga, o sistema nervoso central, o sistema nervoso periférico e o tracto urinário inferior (bexiga, esfíncter uretral, músculos pélvicos do chão) precisam estar intactos e funcionando normalmente. A compreensão dos mecanismos de contractilidade detrusor deve constituir uma base para a descoberta de novos alvos para a DUA., A contractilidade muscular suave do Detrusor depende da função neural eferente intacta, da função de junção neuroefector intacta e de eventos de acoplamento pós-contracção-excitação pós-puncional intactos. Quando a anatomia ou função de qualquer aspecto deste sistema é alterada e excede a capacidade do sistema para compensar, problemas com esvaziamento / esvaziamento da bexiga e DUA subsequente surgirão.

O conceito mais antigo para um tratamento DUA é uma droga que aumenta ou aumenta qualquer parte do membro eferente (motor) do reflexo de micção., Mais notavelmente, uma droga que trabalha para aumentar as ações do neurotransmissor excitatório (acetilcolina) na junção neuroefetor detrusor parece logicamente capaz de ajudar a aliviar DUA. Estes fármacos incluem os agonistas muscarínicos, tais como o betanecol e o carbacol, e os inibidores da colinesterase, tais como a distigmina, a piridostigmina e a neostigmina. Infelizmente, muito poucos estudos demonstraram a eficácia destes agentes na DUA. O nível de evidência para apoiar o seu uso clínico, especialmente quando os seus efeitos secundários são tomados em consideração é mínimo ., Estes agentes têm efeitos secundários indesejáveis, tais como náuseas, vómitos, diarreia, diminuição da visão devido à falta de alojamento, dores de cabeça, broncospasmos e até acontecimentos cardiovasculares graves. Estes efeitos secundários limitam a sua utilização. Um estudo de 15 anos atrás demonstrou essencialmente não ter efeito em doentes a tomar betanecol (um agonista muscarínico) .talvez, descobertas para novos agentes farmacológicos que trabalham fora do agonismo muscarínico possam vir do estudo de populações clínicas que conhecem DUA-a população idosa., Na bexiga envelhecida, houve uma diminuição na inervação motora excitatória, juntamente com perda muscular detrusor e degeneração axonal . Tem sido demonstrado que o envelhecimento resulta em aumento da libertação de ATP (trifosfato de adenosina, um neurotransmissor purinérgico) pelos nervos eferentes do neurofetor na bexiga . O paradoxo de como o aumento da ATP, que é um neurotransmissor excitatório para a contractilidade da bexiga, pode ser causal em DUA foi sugerido por experimentos em ratos mostrando que a libertação de ATP por nervos eferentes bloqueou a ativação muscarínica necessária para a contractilidade da bexiga ., No entanto, deve-se notar que a ATP pode não desempenhar grande papel nas contracções humanas de detrusor . Por conseguinte, o papel potencial da ATP na DUA humana é complexo e mais matizado. A ATP tem efeitos diferentes dependendo da localização da bexiga da sua actividade. Por exemplo, a atividade da ATP no urotélio e na lâmina propria (ou mucosa da bexiga como parte da sinalização urotelial-aferente) pode ser mais eficaz na promoção da contração, ao invés da atividade da ATP dentro do compartimento detrusor. Isto será discutido mais tarde.,outro potencial alvo de tratamento é o canal de potássio muscular liso detrusor . O canal de potássio mais estudado tem sido o canal BK (grande condutância, ativado cálcio, voltagem gasada de potássio) . Os outros nomes para o canal BK incluem hSlo e MaxiK. A translatabilidade clínica dos estudos pré-clínicos de biologia do canal BK foi moldada à luz do tratamento da bexiga hiperactiva (OAB). Se estes achados podem ser simplesmente “invertidos”, a fim de se aplicar a DUA, uma vez que DUA pode ser pensado como oposto de OAB, é desconhecido e permanece para ser testado., Existem outros canais de potássio além de BK no músculo liso detrusor e focando em um tipo de canal de potássio para tratar DUA pode ser insuficiente. Mesmo que a contração do músculo liso detrusor possa ser amplificada, esta não aborda a saída da bexiga (uretra) que deve ser relaxada no momento da contração detrusor para o esvaziamento eficiente da bexiga. Aumentar a contracção da bexiga sem simultaneamente diminuir a resistência à saída uretral não resultaria num esvaziamento eficiente e poderia comprometer a integridade do tracto urinário superior (rim).,

Após a activação suave do receptor muscarínico de detrusor, os acontecimentos sinalizadores a jusante conjugam a excitação da célula muscular lisa ao aparelho contractil dentro da célula (Acoplamento excitação-contracção). Estes acontecimentos dependem da regulação da concentração intracelular de cálcio, uma vez que as proteínas contrácteis utilizam cálcio para gerar força. Alvos que podem modificar o cálcio intracelular podem ser usados para DUA., No entanto, como o cálcio intracelular também é crítico na regulação do músculo liso cardiovascular, encontrar seletividade da bexiga seria fundamental para minimizar os efeitos colaterais cardiovasculares. A selectividade da bexiga não foi claramente demonstrada nos agentes farmacológicos orais actualmente utilizados no tratamento de perturbações da bexiga. Outras proteínas envolvidas no acoplamento excitação-contração incluem cinases e fosfatases. A maioria dessas proteínas enzimáticas também são comumente expressas por outras células, aumentando assim o perfil de efeito colateral para medicamentos que visam essas enzimas.,os bloqueadores alfa são o fármaco mais comum Para du utilizado clinicamente. O mecanismo de acção proposto dos bloqueadores alfa é o relaxamento do músculo liso dentro da saída da bexiga (uretra prostática nos machos, uretra do colo da bexiga/uretra proximal nas fêmeas). É incerto se os bloqueadores alfa podem aumentar a contractilidade da bexiga. Foi publicado um estudo pré-clínico da utilização de bloqueadores alfa numa lesão da DUA na medula espinhal, mas neste estudo, o bloqueador alfa tamsulosina não aumentou a pressão do detrusor ., O efeito da tansulosina na saída da bexiga não foi medido e o efeito da diminuição do volume residual pós-vóide neste estudo pode ter sido relacionado com a tansulosina induzindo uma diminuição da resistência à saída da bexiga.

a modulação do membro sensorial ferente do reflexo de micção ao impacto da contracção da bexiga foi menos estudada do que a modulação do membro motor eferente. DUA pode não apenas refletir diminuição do fluxo motor, mas também pode ser causada pela diminuição do influxo sensorial para o reflexo de micção ., Em doentes com DUA alterada a expressão proteica sensorial, observou-se um aumento da inflamação sub-etelial nas biópsias da bexiga . Os investigadores também teorizaram que o sistema eferente motor pode feedback diretamente sobre o sistema sensorial eferente dentro da parede da bexiga (o chamado “sistema sensorial motor”), com a hipótese de que o aumento da via sensorial pode conduzir contrações da bexiga . Portanto, os alvos farmacológicos que aumentam a entrada sensorial no reflexo de micção podem ser eficazes no aumento da contractilidade da bexiga., Foram estudados neurotransmissores sensoriais diferentes da bexiga, incluindo SP (substância P), ATP (trifosfato de adenosina) e neurocininas. Os neurotransmissores, juntamente com os seus receptores cognatos, também podem ser considerados alvos drogáveis.outras células que podem ser alvo da terapêutica medicamentosa incluem miofibroblastos sub-eteliais. Estas são células pacemaker especializadas dentro da propria lâmina e podem se comunicar com as células uroteliais e as fibras nervosas aferentes. Estas células podem amplificar sinais sensoriais da bexiga e possivelmente aumentar um reflexo de contração detrusor., Outro compartimento da bexiga que pode ser um alvo farmacêutico para DUA é a vasculatura, especificamente vasculatura na lâmina propria. Usando um modelo de rato, os investigadores mostraram que os danos vasculares progressivos podem ser responsáveis pela patogénese da DUA . Estudos recentes sobre regulação do canal de potássio do tónus muscular liso vascular da bexiga foram publicados . A desregulação prolongada do fluxo sanguíneo da bexiga no nível vascular do músculo liso pode ser teorizada para levar a DUA., O urotélio também pode ser direcionado como o urotélio é parte do sistema urotelial e também parte da unidade “mucosa” (urotélio + lâmina propria) . Um estudo recente de doentes com DU mostrou expressões alteradas de várias proteínas uroteliais incluindo receptores P2X3, receptores muscarínicos M2/M3, e-cadherina e óxido nítrico endotelial sintase . A libertação urotelial aumentada de ATP foi observada na perturbação hipersensorial da bexiga da cistite intersticial ., A libertação de ATP pelo urotélio pode interagir com as fibras nervosas sensoriais a propria laminal levando ao desencadeamento do reflexo de micção. Os ratos que não tinham o receptor ATP, P2X3, tinham bexigas areflexivas e dilatadas . Recentemente, os investigadores mostraram que a ATP urotelial da bexiga foi diminuída em homens com DU por obstrução da saída da bexiga . A ATP é também um neurotransmissor excitatório para contracções musculares subtrusor lisas., No entanto, tal como referido acima, a ATP não parece desempenhar um papel nas contracções normais de detrusor da bexiga humana e no aumento da sinalização purinérgica suprimiu os mecanismos normais de contractilidade da bexiga mediada pelos muscarínicos . No entanto, a ATP e seus múltiplos receptores (sinalização purinérgica), se direcionados no compartimento da bexiga adequada, poderiam ser utilizados no tratamento de DUA.alguns investigadores propuseram que a DUA resulte de uma hiperactividade detrusor refractária ou não tratada ou tratada., Os doentes podem apresentar com hiperactividade detrusor com diminuição da contractilidade, sugerindo uma ligação potencial entre estes dois distúrbios. A presença de hiperactividade detrusor não se exclui mutuamente de ter DUA. Pensa-se que a hiperactividade crónica do detrusor resulta em diminuição da fadiga muscular do detrusor ou isquemia progressiva, inflamação e danos oxidativos, o que pode levar à subactividade do detrusor .,uma vez que uma bexiga fibrosada é menos eficiente na contracção e, portanto, esvaziando a bexiga, intervenções farmacológicas para prevenir ou fibrose da bexiga reversa também podem ser consideradas no tratamento de DUA. Enquanto a fibrose da bexiga acompanha o envelhecimento da bexiga, a obstrução da bexiga também pode levar a fibrose e DUA. Uma revisão recente ponderou a questão de saber se a fibrose, depois de ter ocorrido, pode ser revertida ., A fibrose da bexiga ocorreu quando houve uma estirpe suprafisiológica repetitiva que desencadeou a activação a jusante das vias pró-fibróticas, incluindo a transformação do factor de crescimento β (TGFß) e do factor indutível de hipoxia. A focalização destas vias para reduzir ou prevenir a fibrose da bexiga pode ser possível, embora a redução de qualquer estirpe da bexiga desagradável seria a abordagem inicial, pois isso remove o principal estímulo para a fibrose da bexiga., A inflamação dos lipopolissacáridos demonstrou levar a fibrose da bexiga , sugerindo que as infecções recorrentes do tracto urinário podem levar a alterações na conformidade da bexiga e/ou contractilidade.sabe-se que as prostaglandinas estão envolvidas na modulação da função da bexiga tanto no estado normal como em condições patológicas . Por conseguinte, a prostaglandina E2 (PGE2) também foi utilizada no tratamento da DUA, mas com pouca melhoria dos sintomas . Os investigadores mostraram benefícios prolongados da PGE2 intravesical em doentes que já estavam a ser tratados com agonistas colinérgicos orais ., No entanto, um estudo prospectivo randomizado posterior apenas mostrou um benefício modesto quando o PGE2 foi utilizado em associação com betanechol numa associação com placebo . Nos doentes em que a associação funcionou, a melhoria foi mantida aos 6 meses, tendo os autores concluído que um ensaio da Associação poderia ser justificado em certos doentes com retenção de urina e ou não dispostos a utilizar cateterização intermitente., A utilização de ONO-8055, um novo agonista selectivo dos receptores PGE2 e PGE3 em Du num modelo de estenose do canal espinal lombar de rato, resultou numa diminuição da urina PVR, da pressão de eliminação e da capacidade da bexiga. In vitro, ONO-8055 causou relaxamento das tiras uretrais e contração das tiras de bexiga, provavelmente explicando a diminuição da pressão de anulação . Uma abordagem selectiva da utilização das prostaglandinas poderia ser uma abordagem mais bem sucedida na utilização das prostaglandinas no tratamento da DUA., Num modelo de macaco, ONO-8055 melhorou a função de voiding, demonstrando ainda o potencial do ONO-8055 como uma possível farmacoterapia eficaz no tratamento com DUA .observou-se que a ausência de estrogénio por ovariectomias num modelo de roedor resulta numa diminuição da actividade do detrusor, perda muscular do detrusor e diminuição da contractilidade . O estrogênio também demonstrou ser um neuroprotectante . Assim, a falta de estrogênio pode afetar negativamente a função neuromuscular da bexiga a partir de uma base muscular neural e lisa., Estudos adicionais do papel do estrogênio na patogênese da DUA são necessários para entender melhor seu papel potencial como agente terapêutico.