pharmacothérapie

les pharmacothérapies devraient être développées en fonction des mécanismes physiopathologiques de la DUA. Pour la vidange normale et la vidange de la vessie, le système nerveux central, le système nerveux périphérique et les voies urinaires inférieures (vessie, sphincter urétral, muscles du plancher pelvien) doivent être intacts et fonctionner normalement. La compréhension des mécanismes de contractilité du détrusor devrait constituer une base pour découvrir de nouvelles cibles pour le DUA., La contractilité du muscle lisse du détrusor dépend de la fonction neurale efférente intacte, de la fonction de jonction neuroeffectrice intacte et des événements de couplage excitation-contraction post-fonctionnels intacts. Lorsque l’anatomie ou la fonction d’un aspect de ce système est modifiée et dépasse la capacité du système à compenser, des problèmes de vidage/vidange de la vessie et de DUA subséquent se poseront.

Le concept le plus ancien pour un traitement par DUA est un médicament qui augmente ou augmente n’importe quelle partie du membre efférent (moteur) du réflexe de miction., Plus particulièrement, un médicament qui agit pour augmenter les actions du neurotransmetteur excitateur (acétylcholine) à la jonction du neuroeffecteur du détrusor semblerait logiquement capable d’aider à soulager le DUA. Ces médicaments comprennent les agonistes muscariniques, tels que le béthanéchol et le carbachol, et les inhibiteurs de la cholinestérase tels que la distigmine, la pyridostigmine et la néostigmine. Malheureusement, très peu d’études ont montré l’efficacité de ces agents dans DUA. Le niveau de preuve à l’appui de leur utilisation clinique, en particulier lorsque leurs effets secondaires sont pris en compte est minime ., Ces agents ont des effets secondaires indésirables tels que nausées, vomissements, diarrhée, déficience visuelle due au manque d’hébergement, maux de tête, bronchospasmes et même événements cardiovasculaires graves. Ces effets secondaires limitent leur utilisation. Une étude d’il y a 15 ans n’a montré pratiquement aucun effet chez les patients prenant bethanechol (un agoniste muscarinique) .

peut – être, les découvertes de nouveaux agents pharmacologiques qui fonctionnent en dehors de l’agonisme muscarinique pourraient provenir de l’étude de populations cliniques qui ont connu DUA-la population âgée., Dans la vessie âgée, il y avait une diminution de l’innervation motrice excitatrice ainsi qu’une perte du muscle détrusor et une dégénérescence axonale . Il a été démontré que le vieillissement entraîne une augmentation de la libération D’ATP (adénosine triphosphate, un neurotransmetteur purinergique) par les nerfs efférents jonctionnels neuroeffecteurs de la vessie . Le paradoxe de la façon dont L’augmentation de L’ATP, qui est un neurotransmetteur excitateur pour la contractilité vésicale, pourrait être causale dans DUA a été suggéré par des expériences chez la souris montrant que la libération d’ATP par les nerfs efférents bloquait l’activation muscarinique requise pour la contractilité vésicale ., Cependant, il convient de noter que L’ATP peut ne pas jouer un rôle important dans les contractions du détrusor humain . Par conséquent, le rôle potentiel de L’ATP dans le DUA humain est complexe et plus nuancé. L’ATP a des effets différents en fonction de l’emplacement de la vessie de son activité. Par exemple, L’activité de L’ATP dans l’urothélium et la lamina propria (ou muqueuse de la vessie dans le cadre de la signalisation urothéliale-afférente) peut être plus efficace pour favoriser la contraction, plutôt que l’activité de L’ATP dans le compartiment détrusor. Ce point sera discuté plus tard.,

Les canaux potassiques du muscle lisse du détrusor sont une autre cible potentielle pouvant être droguée . Le canal potassique le plus étudié a été le canal BK (grande conductance, activé par le calcium, canal potassique fermé par tension) . Les autres noms pour le canal BK incluent hSlo et MaxiK. La traductabilité clinique des études précliniques de la biologie des canaux BK a été fondée sur le traitement de la vessie hyperactive. La question de savoir si ces résultats peuvent être simplement « inversés » afin de s’appliquer à DUA, puisque DUA peut être considéré comme opposé à OAB, est inconnue et reste à tester., Il existe d’autres canaux potassiques en plus de BK dans le muscle lisse du détrusor et se concentrer sur un type de canal potassique pour traiter le DUA peut être insuffisant. Même si la contraction du muscle lisse du détrusor peut être amplifiée, cela ne concerne pas la sortie de la vessie (urètre) qui doit être détendue au moment de la contraction du détrusor pour une vidange efficace de la vessie. Augmenter la contraction de la vessie sans diminuer simultanément la résistance à la sortie de l’urètre n’entraînerait pas une vidange efficace et pourrait compromettre l’intégrité des voies urinaires supérieures (reins).,

Après activation du récepteur muscarinique lisse détrusor, les événements de signalisation en aval couplent l’excitation de la cellule musculaire lisse à l’appareil contractile à l’intérieur de la cellule (couplage excitation-contraction). Ces événements dépendent de la régulation de la concentration intracellulaire en calcium, car les protéines contractiles utilisent le calcium pour générer de la force. Des cibles qui pourraient modifier le calcium intracellulaire pourraient être utilisées pour Dua., Cependant, parce que le calcium intracellulaire est également essentiel dans la régulation du muscle lisse cardiovasculaire, trouver la sélectivité de la vessie serait primordial pour minimiser les effets secondaires cardiovasculaires. La sélectivité de la vessie n’a pas été clairement démontrée dans les agents pharmacologiques oraux actuellement utilisés pour traiter les troubles de la vessie. D’autres protéines impliquées dans le couplage excitation-contraction comprennent les kinases et les phosphatases. La plupart de ces protéines enzymatiques sont également généralement exprimées par d’autres cellules, augmentant ainsi le profil d’effet secondaire pour les médicaments qui ciblent ces enzymes.,

Les Alpha-bloquants sont actuellement le médicament le plus couramment utilisé en clinique pour le DUA. Le mécanisme d’action proposé des alpha-bloquants est la relaxation du muscle lisse dans la sortie de la vessie (urètre prostatique chez les mâles, col de la vessie/urètre proximal chez les femelles). On ne sait pas si les alpha-bloquants peuvent augmenter la contractilité de la vessie. Une étude préclinique de l’utilisation d’alpha-bloquants dans une lésion de la moelle épinière de DUA a été publiée, mais dans cette étude, l’alpha-bloqueur tamsulosine n’a pas augmenté la pression du détrusor ., L’effet de la tamsulosine sur la sortie de la vessie n’a pas été mesuré et l’effet de la diminution du volume résiduel postvoïde dans cette étude pourrait avoir été lié à la tamsulosine induisant une diminution de la résistance à la sortie de la vessie.

la modulation du membre sensoriel du réflexe de miction pour influer sur la contraction de la vessie a été moins étudiée que la modulation du membre efférent moteur. Le DUA peut non seulement refléter une diminution de l’écoulement moteur, mais peut également être causé par une diminution de l’afflux sensoriel vers le réflexe de miction ., Chez les patients présentant une altération de L’expression des protéines sensorielles par DUA, une inflammation suburothéliale accrue a été observée dans les biopsies de la vessie . Les chercheurs ont également théorisé que le système efférent moteur peut rétroaction directement sur le système afférent sensoriel dans la paroi de la vessie (le soi-disant « système sensoriel moteur”), avec l’hypothèse que l’augmentation de la voie sensorielle peut entraîner des contractions de la vessie . Par conséquent, les cibles pharmacologiques qui augmentent l’entrée sensorielle dans le réflexe de miction peuvent être efficaces pour augmenter la contractilité de la vessie., Différents neurotransmetteurs liés aux sens de la vessie ont été étudiés, notamment le SP (substance P), L’ATP (adénosine triphosphate) et les neurokinines. Les neurotransmetteurs, ainsi que leurs récepteurs apparentés, peuvent également être considérés comme des cibles droguables.

d’autres cellules qui pourraient être ciblées par un traitement médicamenteux comprennent les myofibroblastes suburothéliaux. Ce sont des cellules de stimulateur cardiaque spécialisées dans la lamina propria et peuvent communiquer avec les cellules urothéliales et les fibres nerveuses afférentes. Ces cellules peuvent amplifier les signaux sensoriels de la vessie et éventuellement augmenter un réflexe de contraction du détrusor., Un autre compartiment de la vessie qui pourrait être une cible droguable pour DUA est le système vasculaire, en particulier le système vasculaire dans la lamina propria. En utilisant un modèle de rat, les chercheurs ont montré que les lésions vasculaires progressives peuvent être responsables de la pathogenèse du DUA . Des études récentes sur la régulation des canaux potassiques du tonus musculaire lisse vasculaire de la vessie ont été publiées . Une dérégulation prolongée du flux sanguin de la vessie au niveau du muscle lisse vasculaire peut être théorisée pour conduire à DUA., L’urothélium peut également être ciblé car l’urothélium fait partie du système urothélial-afférent et fait également partie de l’unité « muqueuse” (urothélium + lamina propria) . Une étude récente chez des patients atteints de DUA a montré des expressions altérées de plusieurs protéines urothéliales, notamment le récepteur P2X3, les récepteurs muscariniques M2/M3, L’E-cadhérine et l’oxyde nitrique synthase endothélial . Une libération urothéliale accrue d’ATP a été observée dans le trouble hypersensoriel de la vessie de la cystite interstitielle ., La libération D’ATP par l’urothélium peut interagir avec les fibres nerveuses sensorielles du propria laminal conduisant au déclenchement du réflexe de miction. Les souris dépourvues du récepteur ATP, P2X3, avaient des vessies Non aspirantes areflexives et élargies . Récemment, les chercheurs ont montré que L’ATP urothélial de la vessie était diminué chez les hommes atteints de DUA à cause de l’obstruction de la sortie de la vessie . L’ATP est également un neurotransmetteur excitateur pour les contractions des muscles lisses du détrusor., Cependant, comme indiqué ci-dessus, L’ATP ne semble pas jouer de rôle dans les contractions normales du détrusor de la vessie chez l’homme et l’augmentation de la signalisation purinergique supprime les mécanismes normaux de contractilité vésicale médiée par la muscarinique . Néanmoins, L’ATP et ses récepteurs multiples (signalisation purinergique), s’ils sont ciblés dans le compartiment de la vessie approprié, pourraient être utilisés dans le traitement dua.

certains chercheurs ont proposé que le DUA résulte d’une suractivité du détrusor non traité ou réfractaire au traitement., Les Patients peuvent présenter une suractivité du détrusor avec une contractilité altérée suggérant un lien potentiel entre ces deux troubles. La présence d’une suractivité du détrusor ne s’exclut pas mutuellement de la présence de DUA. On pense que la suractivité chronique du détrusor entraîne une fatigue musculaire altérée du détrusor ou une ischémie progressive, une inflammation et des dommages oxydatifs, ce qui peut entraîner une sous-activité du détrusor .,

étant donné qu’une vessie fibreuse est moins efficace dans la contraction et donc la vidange de la vessie, des interventions pharmacologiques pour prévenir ou inverser la fibrose vésicale pourraient également être envisagées dans le traitement de DUA. Alors que la fibrose de la vessie accompagne le vieillissement de la vessie, l’obstruction de la sortie de la vessie peut également entraîner une fibrose et une DUA. Un examen récent a réfléchi à la question de savoir si la fibrose, après qu’elle s’est produite, peut être inversée ., La fibrose vésicale s’est produite lorsqu’il y avait une tension vésicale répétitive supraphysiologique qui a déclenché l’activation en aval des voies pro-fibrotiques, y compris le facteur de croissance transformant β (TGFß) et le facteur inductible par l’hypoxie. Cibler ces voies pour réduire ou prévenir la fibrose vésicale peut être possible, bien que la réduction de toute souche fâcheuse de la vessie serait la première approche car cela supprime le principal stimulus de la fibrose vésicale., Il a été démontré que l’Inflammation causée par les lipopolysaccharides entraîne une fibrose vésicale , ce qui suggère que des infections récurrentes des voies urinaires pourraient entraîner des changements dans la compliance et/ou la contractilité de la vessie.

les prostaglandines sont connues pour être impliquées dans la modulation de la fonction vésicale à l’état normal et dans des conditions pathologiques . Par conséquent, la prostaglandine E2 (PGE2) a également été utilisée dans le traitement du DUA, mais avec peu d’amélioration des symptômes . Les chercheurs ont montré des avantages prolongés de la PGE2 intravésicale chez les patients qui étaient déjà traités par des agonistes cholinergiques oraux ., Cependant, une étude prospective randomisée ultérieure n’a montré qu’un bénéfice modeste lorsque PGE2 était utilisé en association avec bethanechol par rapport à une combinaison placebo . Chez les patients chez qui l’association a fonctionné, l’amélioration a été maintenue à 6 mois, les auteurs concluant qu’un essai de l’association pouvait être justifié chez certains patients présentant une rétention urinaire et ou ne souhaitant pas utiliser un cathétérisme intermittent., L’utilisation D’ONO-8055, un nouvel agoniste sélectif des récepteurs PGE2 et PGE3 dans DUA dans un modèle de sténose du canal rachidien lombaire chez le rat, a entraîné une diminution de la PVR dans l’urine, une diminution de la pression et de la capacité de la vessie. In vitro, ONO – 8055 a provoqué la relaxation des bandelettes urétrales et la contraction des bandelettes vésicales expliquant probablement la diminution de la pression de vidage . Une approche sélective de l’utilisation des prostaglandines peut-être une approche plus fructueuse dans l’utilisation des prostaglandines dans le traitement de la DUA., Dans un modèle de singe, ONO – 8055 a amélioré la fonction de voiding démontrant davantage le potentiel de ONO-8055 en tant que pharmacothérapie efficace possible dans le traitement DUA .

le manque d’œstrogènes par ovariectomies dans un modèle de rongeur a été observé pour entraîner une diminution de l’activité du détrusor, une perte musculaire du détrusor et une contractilité altérée . L’œstrogène s’est également avéré être un neuroprotecteur . Ainsi, le manque d’œstrogène peut nuire à la fonction neuromusculaire de la vessie à partir d’une base neurale et musculaire lisse., D’autres études sur le rôle de l’œstrogène dans la pathogenèse du DUA sont nécessaires pour mieux comprendre son rôle potentiel en tant qu’agent thérapeutique.