în 1807, președintele Jefferson l-a numit pe Clark ca general de brigadă al miliției de pe teritoriul Louisianei și agent american pentru afacerile indiene. La acea vreme, comerțul era un obiectiv major, iar SUA au stabilit sistemul fabricii. Guvernul și desemnații săi au autorizat comercianții să înființeze posturi de tranzacționare pe teritoriul Nativ American. Relațiile Native americane au fost tratate în ceea ce a devenit Departamentul de război. Clark și-a înființat sediul în St.Louis, Missouri, unde va trăi cea mai mare parte a vieții sale.,acolo a devenit membru al francmasonilor, un grup fratern Secret. Înregistrările inițierii sale nu există, dar la 18 septembrie 1809, Saint Louis Lodge No.111 a emis un certificat de călătorie pentru Clark.ca recompensă pentru contribuțiile lor în timpul expediției lor în Pacific, Lewis și Clark au primit poziții guvernamentale. Jefferson la numit pe Meriwether Lewis guvernator teritorial al Louisianei superioare, comandant-șef al miliției și superintendent al afacerilor indiene., Deși era responsabil de afacerile indiene, Clark era sub supravegherea guvernatorului teritoriului Louisiana. Guvernatorul a avut ultimul cuvânt despre toate deciziile luate în teritoriu. Deși Clark avea îndatoriri primare în relațiile cu nativii americani, ” guvernatorul teritorial a deținut titlul de superintendent ex officio al afacerilor indiene.experiențele lui Clark în timpul expediției sale de pe continent i-au oferit instrumentele necesare pentru a fi candidatul ideal pentru un diplomat pentru nativii americani., Acesta a fost motivele lui Jefferson în spatele acordării lui Clark aceste îndatoriri, deși nu va fi până la președinția lui Madison că titlul lui Clark a devenit oficial. Președintele James Madison la numit pe Clark ca guvernator teritorial al Missouri și, prin urmare, din oficiu, superintendent al afacerilor indiene din acea regiune, în timpul verii 1808 și 1813. În perioada anterioară, Clark a îndeplinit aceleași îndatoriri pe care le-ar avea dacă ar deține titlul. De-a lungul anilor, în timp ce Clark a deținut funcția sub guvernatorul Lewis, el a fost implicat continuu în luarea deciziilor cu el. Clark a fost consultat cu privire la afaceri în mod regulat., În Louisiana și Missouri, Clark a servit guvernul Statelor Unite pentru cel mai lung termen din istorie ca diplomat pentru popoarele Native americane.

Indian diplomație a ocupat mult de Clark timp; datoria de soldat și birocrat ezitat niciodată să-și angajamentul său de a o expansioniste agenda națională de așteptat că Indienii să se predea terenurile lor, își abandoneze metodele tradiționale, și să consimtă să se dictează de guvernul SUA. Dar era conștient de consecințe și a demonstrat o preocupare reală pentru situația dificilă a nativilor nevoiași, amenințați din ce în ce mai mult cu dispariția., Expedițiile lui Clark și așezarea de frontieră i-au oferit vederi și sentimente unice față de americanii nativi. Se simțea ca și cum ar fi ținut o mână fermă când trebuia, dar, în același timp, avea pasiune față de ei, deoarece oamenii încă merită drepturi. Uneori se spunea că este prea plin de compasiune. Clark și-a luat poziția de unul de o importanță extremă nu numai pentru Guvernul Statelor Unite, ci și pentru poporul american nativ.Clark a recunoscut naționalismul indienilor, istoria, limba, cultura și teritoriul lor și a negociat tratate între diferitele națiuni și ale sale., El a încercat să protejeze indienii și să-și păstreze cultura, îndepărtându-i de influențele societății albe, oferind inoculări de salvare a vieții, având portretele pictate și asamblând un muzeu de artefacte indiene. În același timp, el a îndepărtat indienii din țările lor ancestrale; a încurajat programele federale de „civilizație” și „educație” pentru a schimba stilul de viață nativ, credințele religioase și practicile culturale; și, de obicei, a promovat interesele cetățenilor americani asupra nevoilor și dorințelor indiene.,în timpul Războiului din 1812, Clark a condus mai multe campanii, printre care în 1814, una de-a lungul râului Mississippi, până în zona Prairie du Chien. El a stabilit de scurtă durată Fort Shelby, primul post în ceea ce este acum Wisconsin. Curând, postul a fost capturat de britanici. Când teritoriul Missouri a fost format în 1813, Clark a fost numit guvernator de către Președintele Madison. A fost numit din nou în funcție de Madison în 1816, iar în 1820 de președintele Monroe.

William Clark a apărut în fața Curții Supreme, Judecătorul John B. C. Lucas în Sf., Louis la 6 iulie 1813, pentru a depune jurământul de funcție ca guvernator al teritoriului Missouri. Drumul lui Clark către o întâlnire guvernamentală a fost lung și complex. Asupra lui Lewis numirea de către Jefferson, Clark l-a susținut și, uneori umplut rolul de guvernator, fără a deține o poziție oficială, din cauza lui Lewis complicații în viață, fie că era datoria, singurătate, sau de băut. După moartea lui Lewis în 1809, Clark a refuzat să preia funcția din diferite motive.în momentul în care a fost numit guvernator, Clark și-a apreciat propriile capacități și le-a îmbrățișat mai degrabă decât să le îndepărteze., când a preluat funcția, America a fost implicată în Războiul din 1812 cu britanicii. Clark se temea de influența pe care britanicii o vor avea asupra americanilor nativi. Tactica britanică ar include utilizarea indienilor ca aliați în lupta împotriva Statelor Unite. În schimbul Victoriei Britanice, indienii ar putea fie să continue să-și ocupe pământul actual, fie să primească terenuri înapoi care le-au fost luate anterior de Guvernul Statelor Unite. Clark a deținut funcția pentru următorii șapte ani până când a fost eliminat din funcție în 1820, la primele alegeri după ce Missouri a devenit stat., El a fost învins de Alexander McNair.în 1822, Clark a fost numit Superintendent al afacerilor indiene de către Președintele James Monroe, o nouă poziție creată de Congres după ce sistemul fabricii a fost desființat. Clark a servit în această poziție până la moartea sa; titlul său sa schimbat odată cu crearea Biroului afacerilor indiene în 1824 și în cele din urmă Biroul Afacerilor indiene în 1829, ambele în cadrul Departamentului de război. Din 1824 până în 1825, a fost numit în plus inspector general al Illinois, Missouri și teritoriul Arkansaw., În această perioadă, Clark a primit o pipă rară de fumat sau calumet ca cadou de la un șef Potowatomi din Missouri. Țeava este ținută în colecția Muzeului Britanic.în calitate de Superintendent al afacerilor indiene, Clark a fost cel mai important om în materie de amerindieni la vest de Mississippi. Ca superintendent la St., Louis, Clark a luat pe unele îndatoriri suplimentare: a licențelor eliberate și acordă pașapoarte pentru comercianți și călători; a plăților prevăzute pentru leziuni și nedreptăți atât de albi și Indieni; invocată forța militară pentru a aresta infractori; a împiedicat sau a încetat ostilitățile între triburi; eliminat persoane neautorizate la Indian țară sau confiscat proprietatea lor; stabilit, a marcat, și chestionate limite; distribuite anuități și a făcut-vă că dispozițiile tratatului au fost livrate; și realizat tratatul de consilii., Dintre cei patru superintendenți ai afacerilor indiene, ceilalți erau guvernatorii teritoriilor Michigan, Florida și Arkansas; Clark avea de departe cea mai mare superintendență.deși Clark a încercat să mențină relații pașnice cu națiunile indigene și a negociat tratate de pace, el a fost implicat în Politica de înlăturare indiană a președintelui Andrew Jackson. Aceasta a inclus „datoria sa de a supraveghea îndepărtarea”. El a reușit represalii împotriva Black Hawk și a celor aliați cu el în Războiul Black Hawk, când au apărut ostilități între ei și americani., Clark a emis „un ordin de exterminare”, pe care l-a dat lui Lewis Cass, un om care a jucat un rol central în Politica de eliminare a lui Jackson.Clark credea în ideologia Jeffersoniană în care asimilarea ar fi cel mai bun curs de acțiune pentru americanii nativi. Cu toate acestea, în cele din urmă, relocarea indienilor din țările lor natale a devenit obiectivul principal al Guvernului. Poziția guvernului lui Clark cu privire la afacerile Native americane l-au ținut în fruntea nenumăratelor relocări., El și-a exprimat simpatia pentru acele triburi dezrădăcinate și le-a promovat interesele pe măsură ce le-a înțeles, cu toate acestea, a fost de acord și a pus în aplicare politica de îndepărtare indiană, negociind 37 sau o zecime din toate tratatele ratificate între indienii americani și Statele Unite. De-a lungul carierei sale, milioane de acri au trecut de la proprietatea indiană la cea americană prin mâna lui Clark.