Nel 1807, il presidente Jefferson nominò Clark generale di brigata della milizia nel territorio della Louisiana e agente statunitense per gli affari indiani. A quel tempo, il commercio era un obiettivo importante e gli Stati Uniti stabilirono il sistema di fabbrica. Il governo e i suoi incaricati hanno concesso in licenza ai commercianti di creare posti di trading nel territorio dei nativi americani. Le relazioni dei nativi americani furono gestite in quello che divenne il Dipartimento della Guerra. Clark stabilì il suo quartier generale a St. Louis, Missouri, dove avrebbe vissuto per la maggior parte del resto della sua vita.,
Lì divenne membro dei Massoni, un gruppo segreto fraterno. Le registrazioni della sua iniziazione non esistono, ma il 18 settembre 1809, Saint Louis Lodge No. 111 ha rilasciato un certificato di viaggio per Clark.
Come ricompensa per il loro contributo durante la loro spedizione nel Pacifico Lewis e Clark ricevettero posizioni governative. Jefferson nominò Meriwether Lewis governatore territoriale dell’Alta Louisiana, comandante in capo della milizia e sovrintendente agli affari indiani., Anche se era responsabile degli affari indiani, Clark era sotto la supervisione del governatore del territorio della Louisiana. Il governatore aveva l’ultima parola su tutte le decisioni prese nel territorio. Anche se Clark aveva compiti primari nel trattare con i nativi americani, “il governatore territoriale ha tenuto il titolo di sovrintendente ex officio degli affari indiani.
Le esperienze di Clark durante la sua spedizione attraverso il continente gli diedero gli strumenti per essere il candidato ideale per un diplomatico per i nativi americani., Questo era il motivo di Jefferson dietro a dare a Clark questi doveri, anche se non sarebbe stato fino alla presidenza di Madison che il titolo di Clark divenne ufficiale. Il presidente James Madison nominò Clark governatore territoriale del Missouri e quindi sovrintendente d’ufficio degli affari indiani in quella regione, durante le estati del 1808 e del 1813. Nel periodo precedente, Clark ha svolto gli stessi compiti che avrebbe avuto se avesse ricoperto il titolo. Durante gli anni in cui Clark ha ricoperto la carica sotto il governatore Lewis, è stato continuamente coinvolto nel processo decisionale con lui. Clark è stato consultato sugli affari su base regolare., In Louisiana e Missouri, Clark ha servito il governo degli Stati Uniti per il più lungo periodo della storia come diplomatico per i popoli nativi americani.
La diplomazia indiana occupava gran parte del tempo di Clark; il doveroso soldato e burocrate non vacillò mai nel suo impegno per un’agenda nazionale espansionistica che prevedeva che gli indiani cedessero le loro terre, abbandonassero i loro modi tradizionali e accettassero i dettami del governo degli Stati Uniti. Ma era consapevole delle conseguenze e dimostrò sincera preoccupazione per la situazione dei nativi indigenti sempre più minacciati di estinzione., Le spedizioni di Clark e l’insediamento di frontiera gli diedero punti di vista e sentimenti unici nei confronti dei nativi americani. Si sentiva come se avesse tenuto una mano ferma quando doveva, ma allo stesso tempo aveva passione verso di loro come persone ancora meritevoli di diritti. A volte si diceva che fosse troppo compassionevole. Clark prese la sua posizione di estrema importanza non solo per il governo degli Stati Uniti, ma anche per il popolo nativo americano.
Clark riconobbe il nazionalismo degli indiani, la loro storia, lingua, cultura e territorio e negoziò trattati tra le varie nazioni e la sua., Cercò di proteggere gli indiani e preservare la loro cultura rimuovendoli dalle influenze della società bianca, fornendo vaccinazioni salvavita, facendo dipingere i loro ritratti e assemblando un museo di manufatti indiani. Allo stesso tempo, rimosse gli indiani dalle loro terre ancestrali; incoraggiò i programmi federali di “civiltà” e “educazione” per cambiare gli stili di vita nativi, le credenze religiose e le pratiche culturali; e di solito promosse gli interessi dei cittadini americani rispetto ai bisogni e ai desideri indiani.,
Durante la guerra del 1812, Clark condusse diverse campagne, tra cui nel 1814, una lungo il fiume Mississippi, fino alla Prairie du Chien-area. Ha stabilito la breve durata Fort Shelby, il primo posto in quello che oggi è Wisconsin. Presto, il post fu catturato dagli inglesi. Quando il territorio del Missouri fu formato nel 1813, Clark fu nominato governatore dal presidente Madison. Fu riconfermato alla carica da Madison nel 1816, e nel 1820 dal presidente Monroe.
William Clark apparve davanti al giudice della Corte Suprema John B. C. Lucas a St., Louis il 6 luglio 1813 prestò giuramento come governatore del territorio del Missouri. La strada di Clark per un appuntamento governatoriale era lunga e complessa. Dopo la nomina di Lewis da parte di Jefferson, Clark lo appoggiò e a volte ricoprì il ruolo di governatore senza ricoprire una posizione ufficiale, a causa delle complicazioni nella vita di Lewis, che si trattasse di debito, solitudine o bere. Alla morte di Lewis nel 1809, Clark rifiutò di assumere l’incarico per vari motivi.
Quando fu nominato governatore, Clark apprezzò le sue capacità e le abbracciò piuttosto che allontanarle., quando entrò in carica, l’America fu coinvolta nella guerra del 1812 con gli inglesi. Clark temeva l’influenza che gli inglesi avrebbero avuto sui nativi americani. Le tattiche britanniche includerebbero l’uso di indiani come alleati nella lotta contro gli Stati Uniti. In cambio della vittoria britannica, gli indiani sarebbero stati in grado di continuare a occupare la loro terra attuale o ricevere terre indietro che sono state prese da loro in precedenza dal governo degli Stati Uniti. Clark rimase in carica per i successivi sette anni fino a quando non fu votato fuori ufficio nel 1820, nelle prime elezioni dopo che il Missouri divenne uno stato., Fu sconfitto da Alexander McNair.
Nel 1822, Clark fu nominato Sovrintendente degli affari indiani dal presidente James Monroe, una nuova posizione creata dal Congresso dopo che il sistema di fabbrica fu abolito. Clark servì in quella posizione fino alla sua morte; il suo titolo cambiò con la creazione dell’Ufficio degli Affari indiani nel 1824 e infine dell’Ufficio degli Affari indiani nel 1829, entrambi all’interno del Dipartimento della Guerra. Dal 1824 al 1825 fu nominato geometra generale dell’Illinois, del Missouri e del territorio di Arkansaw., Fu in questo periodo che Clark ricevette una rara pipa da fumo o calumet come regalo da un capo Potowatomi nel Missouri. La pipa è conservata nella collezione del British Museum.
Come Sovrintendente degli affari indiani, Clark era l’uomo più importante sulle questioni dei nativi americani ad ovest del Mississippi. Come sovrintendente a St., Louis, Clark ha preso alcune funzioni supplementari: ha rilasciato licenze e concesso il passaporto per i commercianti e viaggiatori; a condizione che i pagamenti per gli infortuni e le ingiustizie di bianchi e Indiani; richiamata la forza militare di arrestare i trasgressori; prevenire o far cessare le ostilità tra tribù; rimosso parte di persone non autorizzate dal paese Indiano o confiscato le loro proprietà; stabilito, segnato, e intervistati confini; distribuite le rendite e fatto in modo che le disposizioni del trattato sono stati consegnati; e condotto trattato consigli., Dei quattro sovrintendenti degli affari indiani, gli altri erano i governatori dei territori del Michigan, della Florida e dell’Arkansas; Clark aveva di gran lunga la più grande sovrintendenza.
Sebbene Clark abbia cercato di mantenere relazioni pacifiche con le nazioni indigene e negoziato trattati di pace, è stato coinvolto nella politica di rimozione indiana del presidente Andrew Jackson. Ciò includeva “il suo dovere di sorvegliare la rimozione”. Riuscì a ritorsione contro Falco Nero e quelli alleati con lui nella guerra di Falco Nero, quando le ostilità sorsero tra loro e gli americani., Clark ha emesso “un ordine di sterminio”, che ha dato a Lewis Cass, un uomo che ha svolto un ruolo centrale nella politica di rimozione di Jackson.
Clark credeva nell’ideologia Jeffersoniana in cui l’assimilazione sarebbe stata la migliore linea d’azione per i nativi americani. Tuttavia, alla fine, il trasferimento degli indiani dalle loro terre native divenne l’obiettivo principale del governo. La posizione del governo di Clark sugli affari dei nativi americani lo ha tenuto in prima linea in innumerevoli delocalizzazioni., Ha espresso simpatia per quelle tribù sradicate e promosso i loro interessi come li capiva, tuttavia, ha concordato e implementato la politica di rimozione indiana, negoziando 37, o un decimo, di tutti i trattati ratificati tra gli indiani d’America e gli Stati Uniti. Nel corso della sua carriera, milioni di acri passarono dalla proprietà indiana a quella statunitense attraverso la mano di Clark.