Da Gary G. Goodell, D. D. S., M. S., M. A.

Introduzione

L’uso medico della bisfosfato farmaci, sia di I. V. e orale, insieme con altri antiriassorbitivi e antiangiogenetica farmaci per il trattamento del cancro e l’osteoporosi, è aumentato rapidamente negli ultimi 20 anni e più. C’è una crescente consapevolezza del possibile effetto collaterale avverso di questi farmaci dell’osteonecrosi della mascella associata al bisfosfato (BONJ)., Questa è una grave reazione avversa al farmaco, consistente nella progressiva distruzione ossea nella regione maxillo-facciale del paziente.

I primi casi che descrivono una possibile relazione tra la terapia con bifosfonati e l’osteonecrosi della mascella nel Journal of Endodontics e nel Journal of American Dental Association hanno definito il fenomeno come osteonecrosi della mascella associata ai bifosfonati o BONJ. Più recentemente, altre comunità e autori di specialità dentali hanno fatto riferimento alla condizione con vari altri nomi tra cui l’osteonecrosi della mascella correlata ai bifosfonati (BRONJ)., Con l’avvento di altri agenti antiresorptivi e antiangiogenici implicati in questa malattia, nel 2014 l’American Association of Maxillo-Facial Surgeons (AAOMS) ha suggerito l’uso del termine Osteonecrosi correlata ai farmaci della mascella o MRONJ. Nel 2019, il Consiglio ADA per gli affari scientifici, Dipartimento di informazione scientifica, ha anche proposto che l’entità sia denominata MRONJ. Con questa confluenza, il Comitato speciale AAE sui bifosfonati ora raccomanda l’uso del termine osteonecrosi della mascella correlata al farmaco (MRONJ).,

Use of Antiresorptive and Antiangiogenic Agents

MRONJ is caused by two pharmacological agents: antiresorptive (including bisphosphonates (BPs) and receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANK-L) inhibitors) and antiangiogenic agents. BPs can be divided into aminobisphosphonate (NBPs) and non-NBPs. Examples of NBPs are zoledronate (Zometa®, Reclast®), pamidronate (Aredia®), alendronate (Fosamx®), ibandronate (Boniva®), and risedronate (Actonel®). Examples of non-BNPs are tiludronate (Skelid®), clodronate (Bonefos®, Loron®, Ostac®), and etidronate (Didronel®).,

Gli inibitori di RANK-L sono anticorpi monoclonali come denosumab (Prolia®) che inibiscono la funzione osteoclastica e il riassorbimento osseo associato. Gli inibitori antiangiogenici come sunitinib (Sutent®) e sorafenib (Nexavar®) interferiscono con la formazione di nuovi vasi sanguigni legandosi a varie molecole di segnalazione che interrompono la cascata di segnalazione dell’angiogenesi.,

I bifosfonati per via endovenosa (IV) (BPs) sono farmaci antiresorptivi usati per trattare le condizioni associate al cancro e l’ipercalcemia di malignità, gli eventi correlati allo scheletro connessi con metastasi ossee da tumori solidi e la gestione delle lesioni litiche correlate al mieloma multiplo. Gli inibitori iniettati per via sottocutanea di RANK-L sono antiresorptives usati per osteoporosi ed alcune malattie metastatiche dell’osso. I PB orali sono usati per l’osteoporosi, l’osteopenia e le condizioni meno comuni come la malattia di Paget e l’osteogenesi imperfetta., Gli inibitori antiangiogenici sono usati per i tumori gastrointestinali, delle cellule renali e neuroendocrini.

Definizione del caso di MRONJ

Secondo l’American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons, i pazienti possono essere considerati affetti da MRONJ se sono presenti le seguenti caratteristiche:

• Trattamento attuale o precedente con agenti antiresorptivi o antiangiogenici.
• Osso esposto o osso che può essere sondato attraverso una fistola intraorale o extraorale (e) nella regione maxillo-facciale che persiste per più di otto settimane.,
• Nessuna storia di radioterapia alle mascelle o malattia metastatica evidente alle mascelle.

Oltre a questi requisiti, le caratteristiche comuni possono includere anche dolore, gonfiore dei tessuti molli, ulcerazione, eritema e suppurazione.

Ulteriori problemi relativi a MRONJ includono:

• Il meccanismo esatto per MRONJ non è ancora chiaramente compreso. Sono stati proposti diversi meccanismi eziopatogeni di questa condizione, ma nessun modello può spiegare tutti i cambiamenti morfologici osservati a livello macroscopico e microscopico., Tuttavia, le prove suggeriscono che i bifosfonati inibiscono la funzione osteoclastica, inducono l’apoptosi degli osteoclasti e inibiscono la differenziazione degli osteoclasti dai precursori. Anche l’inibizione dell’angiogenesi è stata implicata.
• Il trattamento per MRONJ è problematico. Non ci sono prove che suggeriscano che l’interruzione della terapia con bifosfonati prevenga o riduca il rischio di MRONJ. I rapporti dei casi non documentano alcuna risposta o una risposta limitata al debridement della ferita chirurgica locale. Non esiste un chiaro consenso sulla guarigione dopo resezione marginale o segmentale con o senza antibiotici., Tuttavia, le segnalazioni di casi di studi recenti che utilizzano un intervento chirurgico più aggressivo o un trattamento con una combinazione di teriparatide e amoxicillina sono state promettenti. La terapia chirurgica di resezione rimane controversa. Pertanto, il riconoscimento dei fattori di rischio e l’applicazione di procedure preventive di trattamento dentale sono importanti per i pazienti che assumono I. V. e forse bisfosfonati orali.

Altri fattori di rischio associati con MRONJ

• L’uso concomitante di steroidi non è stato costantemente trovato per essere un fattore di rischio.
• Storia precedente di cancro (ad es.,, mieloma multiplo o malattia metastatica all’osso), osteoporosi, malattia di Paget, malattia renale cronica in dialisi o altre indicazioni per il trattamento con bifosfonati.
• Storia di una procedura dentale traumatica. Tuttavia, si è verificato uno sviluppo spontaneo di MRONJ senza una precedente procedura dentale traumatica.

Incidenza di MRONJ

Per misurare il rischio di ONJ tra i pazienti esposti a un farmaco, dobbiamo conoscere il rischio di MRONJ in pazienti non esposti a farmaci antiresorptivi o antiangiogenici., I soggetti di controllo con tumore trattati con placebo avevano un rischio di sviluppare MRONJ compreso tra lo 0% e lo 0,019%. A seconda dell’agente utilizzato, del tessuto bersaglio o del tumore, della lunghezza e dei tempi di trattamento e dei farmaci e delle malattie esistenti, la letteratura suggerisce che i pazienti che ricevono bisfosfonati per via endovenosa hanno generalmente un rischio di sviluppare MRONJ compreso tra 0% e 18%. Tuttavia, uno studio che ha analizzato l’incidenza di ONJ dopo il trattamento con zoledronato ha riportato un’incidenza a singola cifra bassa da 0,7% a 6,7%. Un altro studio ha avuto un’incidenza del 27,5% con l’uso a lungo termine di zoledronato., Uno studio finale ha mostrato che i pazienti che ricevevano una terapia orale a lungo termine con bifosfonati < 4 anni avevano solo un rischio MRONJ dello 0,1% e oltre 4 anni un rischio MRONJ dello 0,21%. Gli inibitori di RANK-L iniettati per via sottocutanea, per la terapia del cancro o per l’osteoporosi, hanno mostrato un rischio di sviluppare MRONJ compreso tra lo 0,7% e l ‘ 1,9%. L’entità del rischio per MRONJ varia probabilmente con l’agente assunto, la durata dell’uso, i fattori del paziente (ad esempio farmaci concomitanti, malattie, ecc.) e trattamento dentale. Le conoscenze esistenti attualmente suggeriscono fortemente che i pazienti in flebo., o gli antiresorptivi iniettati per via sottocutanea (BPs o inibitori di RANK-L) hanno un rischio più elevato di sviluppare MRONJ, mentre i pazienti che assumono bifosfonati orali hanno un rischio significativamente più basso. Nonostante questi studi, è impossibile prevedere con precisione il rischio di uno specifico paziente. Ad oggi, non ci sono casi che implicano direttamente o indirettamente un trattamento endodontico non chirurgico nello sviluppo del trattamento di pazienti che assumono bifosfonati:

Linee guida Antiresorptive IV

• I pazienti che assumono antiresorptivi IV sono a più alto rischio di sviluppare MRONJ.,
• Le procedure preventive sono molto importanti per ridurre il rischio di sviluppare MRONJ perché il trattamento di MRONJ non è prevedibile. Le cure preventive possono includere il controllo della carie, trattamenti conservativi parodontali e riparativi e, se necessario, un trattamento endodontico appropriato. Ciò potrebbe includere il trattamento endodontico non chirurgico dei denti che altrimenti verrebbero estratti. I denti non riparabili possono essere trattati con la rimozione della corona, il trattamento endodontico delle radici rimanenti e il restauro come la preparazione di un abutment overdenture.,
• Le procedure chirurgiche come l’estrazione dei denti, le procedure chirurgiche endodontiche o il posizionamento di impianti dentali sembrano rappresentare un rischio aumentato di sviluppare osteonecrosi delle mascelle e dovrebbero essere evitate se possibile.

Linee guida sui bifosfonati orali

I pazienti che assumono bifosfonati orali sono a minor rischio di sviluppare MRONJ. Le procedure cliniche appropriate potrebbero includere l’esame intraorale, le procedure dentistiche indicate (ad es.,, controlli regolari, controllo della carie, trattamenti parodontali e riparativi indicati) e educazione del paziente sui sintomi di MRONJ e sul loro rischio relativamente basso di sviluppare ONJ da procedure chirurgiche o dei tessuti molli.

Linee guida e raccomandazioni generali

• Riconoscere i fattori di rischio di MRONJ.
• Il consenso informato per le procedure endodontiche dovrebbe comportare una discussione su rischi, benefici e trattamenti alternativi.
• Considerare MRONJ quando si sviluppa una diagnosi differenziale di dolore nonodontogeno.,
• Utilizzare l’intero team di assistenza sanitaria, compreso il dentista generale del paziente, l’oncologo e il chirurgo orale, quando si sviluppano piani di trattamento per questi pazienti.

Queste raccomandazioni non rappresentano alcun standard di cura. Il singolo professionista decide in ultima analisi quale sia la migliore linea d’azione per il proprio paziente ed è incoraggiato a rivedere continuamente le pubblicazioni per nuovi sviluppi e trattamenti nella terapia antiresorptiva e antiangiogenica.,

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Dott. Gary G., Goodell è ex professore e presidente del Dipartimento di endodonzia presso la Naval Postgraduate Dental School di Bethesda, Md. Ha conseguito il D. D. S. presso l’Università dell’Iowa, il suo certificato di endodonzia presso la Naval Postgraduate Dental School e il suo master presso le università George Washington e Regents. Egli è un Diplomate del Consiglio americano di Endodonzia e serve sul Journal of Endodonzia Advisory Board. È membro del Comitato Speciale dell’AAE sui bifosfonati e membro in passato del Consiglio di amministrazione dell’AAE. Dr. Goodell può essere raggiunto a [email protected].,