farmacología clínica

mecanismo de acción

la teofilina tiene dos acciones distintivas en las vías respiratorias de pacientes con obstrucción reversible; relajación del músculo liso (es decir, broncodilatación) y supresión de la respuesta de las vías respiratorias a los estímulos (es decir, efectos no broncodilatadores)., Si bien los mecanismos de acción de la teofilina no se conocen con certeza, los estudios en animales sugieren que la broncodilatación está mediada por la inhibición de dos isoenzimas de la fosfodiesterasa (PDE III y, en menor medida, PDE IV), mientras que las acciones profilácticas no broncodilatadoras probablemente se median a través de uno o más mecanismos moleculares diferentes, que no involucran la inhibición de PDE III o el antagonismo de los receptores de adenosina.Algunos de los efectos adversos asociados con la teofilina parecen estar mediados por la inhibición de la PDE III (p.ej., hipotensión, taquicardia, dolor de cabeza y emesis) y antagonismo del receptor de adenosina (por ejemplo,alteraciones en el flujo sanguíneo cerebral).

la teofilina aumenta la fuerza de contracción de los músculos diafragmáticos. Esta acción parece deberse a la mejora de la absorción de calcio a través del canal mediado por anadenosina.

relación concentración sérica-efecto

la broncodilatación se produce sobre el rango de concentración de teofilina del suero de 5-20 mcg / mL., En la mayoría de los estudios se ha observado que la mejora clínicamente importante en el control de los síntomas requiere concentraciones séricas máximas de teofilina > 10 mcg/mL,pero los pacientes con enfermedad leve pueden beneficiarse de concentraciones menores. A concentraciones séricas de teofilina > 20 mcg/mL, aumenta tanto la frecuencia como la gravedad de las reacciones adversas. En general, el mantenimiento de concentraciones máximas de teofilina en suero entre 10 y 15 mcg/mL logrará la mayor parte del beneficio terapéutico potencial del medicamento al tiempo que minimiza el riesgo de eventos adversos graves.,

farmacocinética

visión general

la teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata. La teofilina no sufre ninguna eliminación apreciable pre-sistémica, se distribuye libremente en los tejidos libres de grasa y se metaboliza ampliamente en el receptor.

la farmacocinética de la teofilina varía ampliamente entre pacientes similares y no puede predecirse por edad, sexo, peso corporal u otras características demográficas., Además, ciertas enfermedades concurrentes y alteraciones en la fisiología normal (Ver Tabla I) y la administración concomitante de otros fármacos (Ver Tabla II) pueden alterar significativamente las características farmacocinéticas de la teofilina. En algunos estudios también se ha notificado variabilidad intra-individual en el metabolismo, especialmente en pacientes con enfermedad aguda. Por lo tanto, se recomienda que las concentraciones séricas de teofilina se midan con frecuencia en pacientes gravemente enfermos (por ejemplo, a intervalos de 24 horas) y periódicamente en pacientes que reciben tratamiento a largo plazo, por ejemplo, a intervalos de 6-12 meses., Deben realizarse mediciones más frecuentes en presencia de cualquier condición que pueda alterar significativamente el aclaramiento de teofilina (ver precauciones, pruebas de laboratorio).

tabla I. media y rango del aclaramiento total del cuerpo y semivida de la teofilina relacionada con la edad y los estados fisiológicos alterados.nota: además de los factores enumerados anteriormente, el aclaramiento de teofilina aumenta y la vida media disminuye por dietas bajas en carbohidratos/altas en proteínas, nutrición parenteral y consumo diario de carne de res a la parrilla con carbón., Una dieta alta en carbohidrato/baja en proteínas puede disminuir el aclaramiento y prolongar la vida media de la teofilina.

absorción

Uniphyl (theophylline anhydrous tablet) ® administrado en estado de alimentación se absorbe completamente después de la administración oral.

en un estudio cruzado de dosis única,se administraron dos comprimidos de unifilo (comprimido anhidro de teofilina) de 400 mg a 19 voluntarios sanos por la mañana o por la noche inmediatamente después de la misma comida estandarizada (769 calorías compuestas por 97 gramos de Carbohidratos, 33 gramos de proteína y 27 gramos de grasa)., No había pruebas de dumping de dosis ni diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos atribuibles al tiempo de administración del medicamento. En el brazo MATUTINO, los parámetros farmacocinéticos fueron: CUC = 241,9 ± 83,0 mcg hr/mL, Cmax = 9,3 ± 2,0 mcg/mL,Tmax = 12,8 ± 4,2 horas. En la tarde del brazo, los parámetros farmacocinéticos wereAUC = 219.7 ± 83.0 mcg hr/mL, Cmax = 9.2 ± 2.0 mcg/mL,Tmax = 12.5 ± 4.2 horas.,

un estudio en el que se administraron 400 mg de UNIFIL (comprimido anhidro de teofilina) a 17 asmáticos adultos alimentados produjo curvas de nivel de tiempo de teofilina similares cuando se administraron por la mañana o por la noche. Los niveles séricos fueron generalmente más altos en el régimen nocturno, pero no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos regímenes.

Un estudio de dosis única en 15 voluntarios varones normales en ayunas cuya semivida de eliminación Media inherente a la teofilina fue verificada por un producto líquido de teofilina en 6,9 ± 2.,5 (de) horas se administraron dos o tres comprimidos de 400 mg Uniphyl (theophylline anhydrous tablet)®. La biodisponibilidad relativa de Unifilo (comprimido anhidro de teofilina) administrado en ayunas en comparación con un producto de liberación inmediata fue del 59%. Los niveles máximos de teofilina sérica se produjeron a las 6,9 ± 5,2 (de) horas, con un nivel máximo normalizado (hasta 800 mg) de 6,2 ± 2,1 (de). La semivida de eliminación aparente para los comprimidos de 400 mg de Unifilo (comprimido anhidro de teofilina) fue de 17,2 ± 5,8 (de) horas.,

La farmacocinética en estado estacionario se determinó en un estudio en 12 pacientes en ayunas con enfermedad pulmonar obstructiva crónica reversible. A todos se les administraron dos comprimidos de 400 mgunifilo (comprimido anhidro de teofilina) una vez al día por la mañana y un producto BID de liberación controlada por referencia administrado como dos comprimidos de 200 mg administrados con un intervalo de 12 horas. Los parámetros farmacocinéticos obtenidos para los comprimidos de unifilina (comprimido anhidro de teofilina) administrados a dosis de 800 mg una vez al día en la mañana fueron prácticamente idénticos a los parámetros correspondientes para el fármaco de referencia cuando se administraron 400 mg dos veces al día., En concreto, los valores de AUC,Cmax y Cmin obtenidos en este estudio fueron los siguientes:

Los estudios de dosis única en los que los sujetos se ayunaron durante doce (12) horas antes y cuatro (4) horas después de la administración, demostraron una disponibilidad reducida de insulina en comparación con la administración con alimentos. Un estudio de dosis única en 20 voluntarios normales dosificados con dos (2) tabletas de 400 mg por la mañana, comparó la dosificación en estas Condiciones de ayuno con la dosificación inmediatamente antes de un desayuno estandarizado (769 calorías, que consisten en 97 gramos de Carbohidratos, 33 gramos de proteína y 27 gramos de grasa).,En condiciones de alimentación, los parámetros farmacocinéticos fueron: AUC = 231,7 ± 92,4 mcg hr/mL, Cmax = 8,4 ± 2,6 mcg/mL, Tmax = 17,3 ± 6,7 horas. En condiciones de subastado, estos parámetros fueron CA = 141,2 ± 6,53 mcg hr/mL, Cmax = 5,5 ± 1,5 mcg/mL, Tmax = 6,5 ± 2,1 horas.

otro estudio de dosis única en 21 voluntarios masculinos normales, dosificados por la noche, comparó el ayuno con una comida estandarizada alta en calorías y alta en grasas (870-1.020 calorías,que consiste en 33 gramos de proteína, 55-75 gramos de grasa, 58 gramos de carbohidratos)., En el brazo de ayuno, los sujetos recibieron un Unifyl (theophylline anhydrous tablet) ® 400 mgTablet a las 8 p. m. después de un ayuno de ocho horas seguido de otras cuatro horas fast.In en el brazo alimentado, los sujetos fueron nuevamente dosificados con un comprimido de 400 mgunifilo (comprimido anhidro de teofilina), pero a las 8 p. m.inmediatamente después de la comida estandarizada con alto contenido graso citada anteriormente. Los parámetros farmacocinéticos (normalizados a 800 mg) alimentados fueron AUC = 221,8 ± 40,9 mcg hr/mL,Cmax = 10,9 ± 1,7 mcg/mL, Tmax = 11,8 ± 2,2 horas. En el brazo de lanzamiento, Los parámetros farmacocinéticos (normalizados a 800 mg) fueron = 146,4 ± 40.,9 mcg hr / mL, Cmax = 6,7 ± 1,7 mcg / mL, Tmax = 7,3 ± 2,2 horas.

por lo tanto, la administración de dosis únicas de unifilo (comprimido anhidro de teofilina) a voluntarios sanos normales, en condiciones de ayuno prolongado(al menos 10 horas de ayuno durante la noche antes de la dosificación, seguido de un ayuno adicional de cuatro (4) horas después de la dosificación) da lugar a una disminución de la disponibilidad biológica. Sin embargo, no hubo falla de este sistema de entrega que condujera a una liberación repentina e inesperada de una gran cantidad de teofilina con tabletas UNIFIL (tableta anhidra de teofilina), incluso cuando se administran con una comida alta en grasas y calorías.,

se realizaron estudios similares con el comprimido de 600 mg de Unifilo (comprimido anhidro de teofilina). En un estudio de dosis única en 24 sujetos con un aclaramiento de teofilina establecido de ≤ 4 L/H, se comparó la evaluación farmacocinética de un comprimido de 600 mg Unifilo (comprimido anhidro de teofilina) y un comprimido de 400 mg y media Unifilo (comprimido anhidro de teofilina) con alimentación (utilizando una dieta estándar alta en grasas) y en ayunas. Los resultados de este estudio cruzado aleatorizado de 4 vías demuestran la bioequivalencia de los comprimidos de 400 mg y 600 mg de Unifilo (comprimido anhidro de teofilina)., En condiciones de alimentación, los resultados farmacocinéticos para un comprimido y medio de 400 mg fueron AUC = 214,64 ± 55,88 mcg hr/mL, Cmax = 10,58 ± 2,21 mcg/mL y TMAX = 9,00 ± 2,64 horas, y para el comprimido de 600 mg fue CUC = 207,85 ± 48,9 mcg hr/mL, Cmax = 10,39 ± 1,91 mcg/mL y Tmax = 9,58 ± 1,86 horas.Bajo ayunas condiciones de la pharmacokineticresults para la una y media de 400 mg comprimidos se AUC = 191.85 ± 51.1 mcghr/mL, Cmax = 7.37 ± 1.83 mcg/mL y Tmax = 8.08 ± 4.39 horas;y para el 600 mg tableta eran las AUC = 199.39 ± 70.27 mcg hr/mL, Cmax = 7.66 ± 2.09 mcg/mL y Tmax = 9.67 ± 4.89 horas.,

en este estudio, la media de los alimentos/fastedratios para el comprimido de 400 mg y medio y el comprimido de 600 mg fueron aproximadamente del 112% y el 104%, respectivamente.

en otro estudio, se examinó la biodisponibilidad del comprimido de 600 mg de Unifilo (comprimido anhidro de teofilina) con la administración matutina e intermitente. Este estudio cruzado de dosis única en 22 hombres sanos se llevó a cabo en condiciones alimentadas (dieta estándar alta en grasas).,Los resultados no demostraron una diferencia clínicamente significativa en la biodisponibilidad del comprimido de 600 mg unifilo (comprimido anhidro de teofilina) administrado por la mañana o por la noche. Los resultados fueron:AUC = 233,6 ± 45,1 mcg hr/mL, Cmax = 10,6 ± 1,3 mcg/mL y Tmax = 12,5 ± 3,2 horas con la administración por la mañana; AUC = 209,8 ± 46,2 mcg hr/mL,Cmax = 9,7 ± 1,4 mcg/mL y Tmax = 13,7 ± 3,3 horas con la administración por la noche. El PM / AMratio fue del 89,3%.

las características de absorción de los comprimidos Uniphyl® (teofilina, anhidra) han sido ampliamente estudiadas., Un estudio cruzado de biodisponibilidad en estado estacionario en 22 hombres normales comparó dos comprimidos UNIFIL (comprimido anhidro de teofilina) de 400 mg administrados cada 24 horas a las 8 a.m. inmediatamente después del desayuno con un producto de teofilina de liberación controlada de referencia administrado dos veces al día en sujetos alimentados a las 8 A. M. inmediatamente después del desayuno y a las 8 p. m. inmediatamente después de la cena (769 calorías, consistentes en 97 gramos de Carbohidratos, 33 gramos de proteína y 27 gramos de grasa).,

La biodisponibilidad de los 600 mg Uniphyl (teofilina anhidra tableta Tableta se evaluó en una dosis múltiples, en estado estacionario estudio en 26 hombres sanos de comparación de los 600 mg Tableta tono y media de 400 mg Uniphyl (teofilina anhidra tablet) Tabletas. Todos los sujetos habían establecido previamente un aclaramiento de teofilina ≤ 4 L/h y se administraron una vez al día durante 6 días con alimentos. Los resultados mostraron una diferencia clínicamente significativa entre los regímenes de comprimidos de 600 mg de andona y la mitad de 400 mg de Unifilo (comprimido anhidro de teofilina)., Los resultados en el estado estacionario fueron:

la relación de biodisponibilidad para los comprimidos de 600/400 mg fue del 98,8%. Por lo tanto, en todas las condiciones del estudio, el comprimido de 600 mg es bioequivalente a un comprimido y medio de 400 mg.

Los estudios demuestran que, dado que los sujetos longas fueron alimentados o en ayunas de forma constante, existe una biodisponibilidad similar con la administración una vez al día de comprimidos de unifilo (comprimido anhidro de teofilina), tanto si se administran por la mañana como por la noche.

distribución

una vez que la teofilina entra en la circulación sistémica, aproximadamente el 40% se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina., La teofilina no unida distribuye a través del agua corporal, pero se distribuye mal en la grasa corporal. El volumen de distribución de la teofilina es aproximadamente 0.45 L / kg (Rango 0.3-0.7 L/kg) basado en el peso corporal ideal. La teofilina pasa libremente a través de la placenta, a la leche materna y al líquido cefalorraquídeo (LCR). Las concentraciones de teofilina en Saliva aproximan las concentraciones séricas no unidas, pero no son fiables para la monitorización rutinaria o terapéutica a menos que se utilicen técnicas especiales., Se produce un aumento del volumen de distribución de teofilina,principalmente debido a la reducción de la unión a proteínas plasmáticas, en prematuros, pacientes con cirrosis hepática, acidemia no corregida, ancianos y mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. En tales casos, el paciente puede mostrar signos de toxicidad atotal (Unido+no Unido) concentraciones séricas de teofilina en el rango terapéutico (10-20 mcg/mL) debido a concentraciones elevadas del fármaco farmacológicamente activo no Unido., Del mismo modo, un paciente con disminución de la unión a teofilina puede tener una concentración total subterapéutica de drogas, mientras que la concentración no unida farmacológicamente activa está en el rango terapéutico. Si solo se mide la concentración total de serumtheophylline, esto puede conducir a un aumento innecesario y potencialmente peligroso de la dosis. En pacientes con reducción de la unión a proteínas, la medición de la concentración sérica de teofilina no unida proporciona un medio más fiable de ajuste de dosis que la medición de la concentración sérica total de teofilina.,Generalmente, las concentraciones de teofilina no unida deben mantenerse en el rango de 6-12 mcg/mL.

metabolismo

Después de la administración oral, la teofilina no experimenta ninguna eliminación medible de primer paso. En adultos y niños mayores de un año de edad,aproximadamente el 90% de la dosis se metaboliza en el hígado. La biotransformación toma lugar a través de la desmetilación a 1-metilxantina y 3-metilxantina e hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico.1-methylxanthine es más hidroxilado, por xanthineoxidase, al ácido 1-methyluric. Alrededor del 6% de una dosis de teofilina es N-metilada a cafeína., La desmetilación de teofilina a 3-metilxantina es catalizada por el citocromo P-450 1A2, mientras que los citocromos P-450 2E1 y P-450 3A3 catalizan la hidroxilación a 1,3-dimetiluricácido. La desmetilación a 1-metilxantina parece ser catalizada ya sea por el citocromep – 450 1A2 o por un cytochrome.In neonatos, La Vía de N-desmetilación está ausente mientras que la función de la vía de thehydroxylation es marcadamente deficiente. La actividad de estas vías aumenta lentamente a niveles máximos al cumplir un año de edad.,

La cafeína y la 3-metilxantina son los únicos metabolitos de teofilina con actividad farmacológica. La 3-metilxantina tiene aproximadamente una décima parte de la actividad farmacológica de la teofilina y las concentraciones séricas en adultos con función renal normal son < 1 mcg/mL. En pacientes con enfermedad renal terminal, la 3-metilxantina puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración de teofilina no metabolizada. Las concentraciones de cafeína son generalmente indetectables en adultos sin función renal., En neonatos, La cafeína puede acumularse en concentraciones que se aproximan a la concentración de teofilina no metabolizada y, por lo tanto, ejercer un efecto farmacológico.

ambas vías de N-desmetilación e hidroxilación de la biotransformación de teofilina son de capacidad limitada. Debido a la amplia variabilidad interindividual de la tasa de metabolismo de la teofilina, la no linealidad de la eliminación puede comenzar en algunos pacientes a concentraciones séricas de teofilina < 10 mcg/mL., Dado que esta no linealidad da lugar a cambios más que proporcionales en las concentraciones séricas de teofilina con los cambios en la dosis, es aconsejable hacer aumentos o disminuciones de la dosis en pequeños incrementos con el fin de lograr los cambios deseados en las concentraciones séricas de teofilina (ver dosis y administración, tabla VI). No es posible predecir con precisión a priori la dependencia de la dosis del metabolismo de la teofilina en pacientes, pero en pacientes con tasas de aclaramiento inicial muy altas (p. ej.,, concentraciones séricas bajas de teofilina en estado estacionario a dosis superiores a la media) tienen la mayor probabilidad de experimentar grandes cambios en la concentración sérica de teofilina en respuesta a los cambios de dosis.

excreción

en neonatos, aproximadamente el 50% de la dosis de teofilina se excreta inalterada en la orina. Después de los tres primeros meses de vida, aproximadamente el 10% de la dosis de teofilina se excreta inalterada en la orina. El resto se excreta en la orina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) y 3-metilxantina (15-20%)., Dado que poca teofilina se excreta inalterada en la orina y que los metabolitos activos de la teofilina (es decir, cafeína, 3-metilxantina) no se acumulan a niveles clínicamente significativos incluso frente a la enfermedad renal terminal, no es necesario un ajuste de dosis por insuficiencia renal en adultos y niños > 3 meses de edad., Por el contrario, la gran fracción de la dosis de teofilina excretada en la orina como teofilina inalterada y cafeína en neonatos requiere una cuidadosa atención a la reducción de la dosis y una monitorización frecuente de las concentraciones séricas de teofilina en neonatos con función renal reducida (ver advertencias).

concentraciones séricas en estado estacionario

Después de dosis múltiples de teofilina, el estado estacionario se alcanza en 30-65 horas (media de 40 horas) en adultos., En el estado estacionario, en régimen de tratamiento concomitante con intervalos de 24 horas, la concentración mínima media esperada es aproximadamente el 50% de la concentración máxima media, asumiendo una semivida media de teofilina de 8 horas. La diferencia entre las concentraciones pico y Valle es mayor en los pacientes hospitalizados con un aclaramiento de teofilina más rápido. En estos pacientes, la administración de Unifyl (theophylline anhydrous tablet) ® puede ser necesaria con más frecuencia (cada 12 horas).,

poblaciones especiales (Ver tabla Ifor valores medios de aclaramiento y semivida)

geriátricos

el aclaramiento de teofilina se reduce en un promedio del 30% en adultos ancianos sanos ( > 60 años) en comparación con adultos jóvenes sanos. En pacientes de edad avanzada se requiere una cuidadosa atención a la reducción de la dosis y una monitorización frecuente de las concentraciones séricas de teofilina (ver advertencias).

Pediatría

el aclaramiento de la teofilina es muy bajo en neonatos (ver advertencias)., El aclaramiento de teofilina alcanza los valores máximos al año de edad, permanece relativamente constante hasta aproximadamente los 9 años de edad y luego disminuye lentamente en aproximadamente un 50% a los valores adultos aproximadamente a los 16 años de edad. La excreción Renal de teofilina inalterada en neonatos asciende a aproximadamente el 50% de la dosis, en comparación con aproximadamente el 10% en niños mayores de tres meses y en adultos. En pacientes pediátricos se requiere una cuidadosa atención a la selección de dosis y monitorización de las concentraciones séricas de teofilina (ver ADVERTENCIAS Y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).,

Sexo

Las diferencias de género en el aclaramiento de teofilina son relativamente pequeñas y es poco probable que tengan importancia clínica. Sin embargo, se ha notificado una reducción significativa de la teofilina en mujeres en el día 20 del ciclo menstrual y durante el tercer trimestre del embarazo.

raza

no se han estudiado las diferencias farmacocinéticas en el aclaramiento de teofilina debido a la raza.

insuficiencia Renal

solo una pequeña fracción, p.ej.,, aproximadamente el 10%, de la dosis de teofilina administrada se excreta inalterada en la orina de niños mayores de tres meses de edad y adultos. Dado que poca teofilina se excreta sin cambios en la orina y dado que los metabolitos activos de la teofilina(es decir, cafeína, 3-metilxantina) no se acumulan a niveles clínicamente significativos incluso frente a la enfermedad renal terminal, no es necesario un ajuste de dosis para la insuficiencia renal en adultos y niños > 3 meses de edad., Por el contrario, aproximadamente el 50% de la dosis de teofilina administrada se excreta inalterada en la orina en neonatos. En los neonatos con función renal disminuida se requiere una cuidadosa atención a la reducción de la dosis y un control frecuente de las concentraciones séricas de teofilina (ver advertencias).

insuficiencia hepática

el aclaramiento de teofilina disminuye en un 50% o más en pacientes con insuficiencia hepática (por ejemplo, cirrosis, hepatitis aguda, colestasis)., En pacientes con función hepática reducida Se requiere una cuidadosa atención a la reducción de la dosis y una monitorización frecuente de las concentraciones séricas de teofilina (ver advertencias).

insuficiencia cardíaca congestiva (ICC)

el aclaramiento de teofilina disminuye en un 50% o más en pacientes con ICC. El grado de reducción del aclaramiento de teofilina en pacientes hospitalizados con ICC parece estar directamente correlacionado con la gravedad de la enfermedad cardiaca. Dado que el aclaramiento de teofilina es independiente del flujo sanguíneo hepático, la reducción del aclaramiento parece deberse a un deterioro de la función hepatocítica en lugar de a una disminución de la perfusión.,En pacientes con ICC se requiere una cuidadosa atención a la reducción de la dosis y una monitorización frecuente de las concentraciones de serumteofilina(ver advertencias).

fumadores

fumar tabaco y marihuana parece aumentar el aclaramiento de teofilina por inducción de vías metabólicas. La eliminación de laofilina ha aumentado aproximadamente en un 50% en adultos jóvenes fumadores de tabaco y aproximadamente en un 80% en fumadores de tabaco de edad avanzada, en comparación con los no fumadores. También se ha demostrado que la exposición pasiva al humo aumenta el aclaramiento de teofilina hasta en un 50%.,La abstinencia de fumar tabaco durante una semana causa una reducción de aproximadamente el 40% en el aclaramiento de teofilina. En los pacientes que dejan de fumar es necesario prestar especial atención a la reducción de las concentraciones séricas de teofilina y realizar un control frecuente (ver advertencias).Se ha demostrado que el uso de goma de mascar de nicotina no tiene ningún efecto sobre el aclaramiento de teofilina.

fiebre

la fiebre, independientemente de su causa subyacente, puede disminuir el aclaramiento de la teofilina. La magnitud y duración de la fiebre parecen estar directamente correlacionadas con el grado de disminución del aclaramiento de teofilina., Faltan datos precisos, pero es probable que se requiera una temperatura de 39°C (102°F) durante al menos 24 horas para producir un aumento clínicamente significativo en las concentraciones de serumtheophylline. Los niños con tasas rápidas de aclaramiento de teofilina (es decir, aquellos que requieren una dosis sustancialmente mayor que la media para alcanzar la concentración máxima de teofilina en suero terapéutico cuando afebrilo) pueden tener un mayor riesgo de efectos tóxicos debido a la disminución del aclaramiento durante la fiebre sostenida., Se requiere una cuidadosa atención a la reducción de la dosis y una monitorización frecuente de las concentraciones de teofilina residual en pacientes hospitalizados con fiebre sostenida (ver advertencias).

varios

otros factores asociados con la disminución del aclaramiento de teofilina incluyen el tercer trimestre del embarazo, sepsis con insuficiencia orgánica múltiple e hipotiroidismo. Se requiere una cuidadosa atención a la reducción de la dosis y una monitorización frecuente de las concentraciones séricas de teofilina en pacientes con cualquiera de estas enfermedades (ver advertencias)., Otros factores asociados con el aumento del aclaramiento de teofilina incluyen el hipertiroidismo y la fibrosis quística.

estudios clínicos

en pacientes con asma crónica,incluidos los pacientes con asma grave que requieren corticosteroides inhalados o corticosteroides orales de día alterno, muchos estudios clínicos han demostrado que la teofilina disminuye la frecuencia y la gravedad de los síntomas, incluidas las exacerbaciones nocturnas, y disminuye el uso «según sea necesario» de agonistas beta-2 inhalados., También se ha demostrado que la teofilina reduce la necesidad de ciclos cortos de prednisona oral diaria para aliviar las exacerbaciones de la obstrucción de las vías respiratorias que no responden a los broncodilatadores en asmáticos.

en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), los estudios clínicos han demostrado que la teofilina disminuye la disnea, la retención de aire, el trabajo de respiración y mejora la contractilidad de los músculos diafragmáticos con poca o ninguna mejoría en las mediciones de la función pulmonar.